膽管癌是一種侵襲性較強(qiáng)且預(yù)后較差的惡性腫瘤，化療作為晚期膽管癌的主要治療手段，效果不佳，且常常出現(xiàn)耐藥，因此晚期膽管癌患者急需更有效的治療手段。近年來，研究人員一直在探索針對膽管癌靶向和免疫治療，目前已有多款藥物顯現(xiàn)出突出的效果。那么這些靶向免疫藥物治療膽管癌效果如何？

　　▲圖源：europeanpharmaceuticalreview

一、膽管癌的靶向治療

1、頭款膽管癌靶向藥物Pemazyre

　　2020 年 4 月，成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑Pemazyre(培米替尼)獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，成為全球頭款膽管癌靶向藥物。臨床研究結(jié)果顯示，Pemazyre將膽管癌的中位無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)成倍延長。

　　今年3月，Pemazyre(培米替尼)也被日本厚生勞動省(MHLW)批準(zhǔn)，可應(yīng)用于膽管癌的治療[1]。

　　▲圖源：prtimes.jp

2、Futibatinib延長膽管癌生存期三倍以上

　　今年3月，美國FDA已經(jīng)接受Futibatinib的新藥申請(NDA)，用于治療攜帶FGFR2基因重排(包括基因融合)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌經(jīng)治患者[2]。

　　▲圖源：參考來源[2]

　　2期FOENIX-CCA2研究結(jié)果顯示，futibatinib治療攜帶FGFR2基因重排(包括基因融合)、接受過至少一種方案治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的緩解率(ORR)為41.7%;中位緩解持續(xù)時間(DOR)為9.7個月，72%的患者緩解時間超過6個月，疾病控制率(DCR)為82.5%;中位無進(jìn)展生存期(PFS)為9.0個月、中位總生存期(OS)為21.7個月，延長膽管癌生存期三倍以上(二線化療的總生存期僅6個月)[3]。

3、Truseltiq提高膽管癌緩解率一倍以上

　　2021年6月，美國食品和藥物管理局(FDA)已加速批準(zhǔn)Truseltiq(infigratinib)，用于治療先前接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(CCA)患者。

　　▲圖源：參考來源[4]

　　Infigratinib的獲批主要是基于一項(xiàng)單臂的II期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，接受Truseltiq治療的患者中，緩解率(ORR)為23%，與二線化療緩解率僅10%相比，提高一倍以上;中位緩解持續(xù)時間(DoR)5.0個月[4]。

4、Entrectinib治療膽管癌緩解率達(dá)54.5%

　　Entrectinib是一款針對ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶點(diǎn)藥物，血腦屏障的通透作用良好。2019年8月，美國FDA批準(zhǔn)Entrectinib(Rozlytrek)上市，治療攜帶NTRK基因融合的成年和青少年癌癥患者(包括膽管癌患者);早在2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。

　　▲圖源：參考來源[6]

　　在Entrectinib治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中共納入來自10類實(shí)體瘤的患者，其中就包括了膽管癌患者。結(jié)果顯示，Entrectinib治療這部分實(shí)體瘤患者的緩解率達(dá)到了54.5%，其中超過25%的患者實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解;中位緩解持續(xù)時間(DoR)為10.4個月[6]。

二、膽管癌免疫治療

　　相比進(jìn)展頗豐的膽管癌靶向治療，膽管癌的免疫治療目前僅有一款藥物的效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方案。

1、初款效果顯著的膽管癌一線免疫治療

　　2021年11月，針對膽管癌一線免疫治療的TOPAZ-1 3期試驗(yàn)結(jié)果公布，此次數(shù)據(jù)表明，抗PD-L1藥物Imfinzi(英飛凡，通用名：durvalumab，度伐利尤單抗)聯(lián)合化療顯著延長了膽管癌患者的總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)，顯著提高緩解率(ORR)[5]。

　　▲圖源：參考來源[5]

　　雖然膽管癌的惡性程度較高，但靶向治療、免疫治療等創(chuàng)新方案的出現(xiàn)為膽管癌患者提供了新的選擇，也為患者帶來了新的希望。相信隨著臨床研究的深入開展，將會有越來越多的創(chuàng)新方案獲批于臨床，讓更多膽管癌患者受益。

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參考來源：

[1] インサイト?コーポレーション、ペマジール?（ペミガチニブ）の國內(nèi)製造販売承認(rèn)取得を発表

[2] U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts for Priority Review Taiho Oncology's New Drug Application for Futibatinib for Cholangiocarcinoma

[3] Taiho Oncology Announces Presentation of Phase 2 Data for Futibatinib (TAS-120) in Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma at Virtual AACR Annual Meeting 2021

[4] BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM (infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

[5] Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis

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