免疫治療作為一種新興的藥物治療為萬(wàn)千癌癥患者帶來(lái)了新的治療方向。TCR-T治療作為CAR-T細(xì)胞治療后新一代抗腫瘤利器，有望沖破實(shí)體瘤堅(jiān)固的防線，TCR-T治療黑色素瘤、肺癌、滑膜肉瘤都顯示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。。而那么TCR-T究竟是何種治療方式，TCR-T治療癌癥腫瘤的效果具體如何？

　　▲TCR-T，圖源：參考來(lái)源[4]

一、TCR-T是什么?

　　TCR-T是近年來(lái)癌癥治療新手段的關(guān)注焦點(diǎn)，它能顯著提高T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的特異性識(shí)別能力，精準(zhǔn)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。TCR-T是將腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的TCR基序或該TCR的編碼基因，通過(guò)載體導(dǎo)入成熟T細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增與激活，過(guò)繼回輸實(shí)現(xiàn)腫瘤治療[1]。

　　作為過(guò)繼性細(xì)胞治療的一種，TCR-T不僅增加了T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，而且提高了T淋巴細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷性，腫瘤治療的效果優(yōu)于嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)等其他過(guò)繼性細(xì)胞治療。

　　相比CAR-T，TCR-T在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)主要為：

　　1.靶向更多抗原

　　TCR是由兩條不同肽鏈構(gòu)成的二聚體，包括γδTCR和αβTCR兩種類(lèi)型，在外周血中，αβTCR約占90%~95%，是腫瘤免疫研究的主要目標(biāo)。與CAR-T相比，TCR-T可以與更多腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，使得藥物分布更加均勻。另外，細(xì)胞內(nèi)外腫瘤特異性抗原都可識(shí)別，緩解率更高。

　　2.存留時(shí)間更長(zhǎng)

　　TCR-T由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，完全人源化，所以不會(huì)引起機(jī)體的免疫排斥。同時(shí)，TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長(zhǎng)時(shí)間。

　　▲圖源：labiotech.eu

二、TCR-T治療實(shí)體腫瘤癌癥的效果

　　此前，公布的多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，已經(jīng)證實(shí)TCR-T已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、滑膜肉瘤等多種實(shí)體瘤領(lǐng)域具有突出作用：

　　黑色素瘤：2012年的一項(xiàng)研究顯示，針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤采用TCR-T治療，結(jié)果顯示，30%的表達(dá) MART-1 和13%的表達(dá)P-gp100 的黑色素瘤患者經(jīng)TCR-T治療后出現(xiàn)緩解[2];2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示，一組可以特異性識(shí)別黑色素瘤的T細(xì)胞克隆群是黑色素瘤消退的主要原因，并且體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均表明約90%的腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)TCR-T治療被有效殺傷[3];

　　非小細(xì)胞肺癌：在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)年會(huì)中，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心公布了一項(xiàng)采用TCR-T治療滑膜肉瘤和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。本次臨床試驗(yàn)納入了高表達(dá)NY-ESO-1和/或LAGE-1a的晚期滑膜肉瘤和非小細(xì)胞肺癌，采用TCR-T，GSK3845097和GSK3901961進(jìn)行治療，TCR-T治療有望成為非小細(xì)胞肺癌治療的又一重磅選擇[6];

　　滑膜肉瘤：2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)年會(huì)中公布的一項(xiàng)采用TCR-T，Afamitresgene Autoleucel(ADP-A2M4)治療晚期/轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤或粘液樣脂肪肉瘤患者的2期臨床試驗(yàn)SPEARHEAD-1結(jié)果顯示，通過(guò)TCR-T治療高表達(dá)NY-ESO-1、檢測(cè)配型為HLA-A2的滑膜肉瘤的效果顯著，緩解率為 41.4%，總體疾病控制率為84.8%[5]。

　　除此之外，研究人員還正在探索TCR-T治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌、尿路上皮癌或非小細(xì)胞肺癌(NCT04639245)，轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌(NCT04809766)等多種實(shí)體瘤的效果。

　　今年1月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)全球初個(gè)T細(xì)胞受體(TCR)Kimmtrak(tebentafusp-tebn，IMCgp100)上市，用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者，成為T(mén)細(xì)胞受體(TCR)治療實(shí)體瘤的重要里程碑。相信在不久的將來(lái)，將會(huì)有更多的TCR-T治療實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)披露，為更多腫瘤患者帶去希望!

　　▲圖源：參考來(lái)源[8]

　　隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提升，以TCR-T為代表的創(chuàng)新腫瘤治療方案越來(lái)越多，腫瘤患者的生存期也將不斷延長(zhǎng)。厚樸方舟作為國(guó)內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)，可以為腫瘤患者預(yù)約世界知名專(zhuān)家診治，根據(jù)患者的病情尋找更合適的治療技術(shù)，制定個(gè)體化診療方案，并提供一站式出國(guó)看病服務(wù)，提高患者的預(yù)后效果。如希望了解更多滑膜肉瘤治療的內(nèi)容，或有希望獲取世界滑膜肉瘤治療專(zhuān)家意見(jiàn)的，可直接在線咨詢(xún)醫(yī)學(xué)顧問(wèn)或撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來(lái)源：

[1]Ye B, Stary CM, Gao Q, Wang Q, Zeng Z, Jian Z, Gu L, Xiong X. Genetically Modified T-Cell-Based Adoptive Immunotherapy in Hematological Malignancies. J Immunol Res. 2017;2017:5210459. doi: 10.1155/2017/5210459. Epub 2017 Jan 2. PMID: 28116322; PMCID: PMC5237740.

[2]Daniel-Meshulam I, Ya'akobi S, Ankri C, Cohen CJ. How (specific) would like your T-cells today? Generating T-cell therapeutic function through TCR-gene transfer. Front Immunol. 2012 Jul 6;3:186. doi: 10.3389/fimmu.2012.00186. PMID: 22783259; PMCID: PMC3390604.

[3]Kalaora S, Wolf Y, Feferman T, Barnea E, Greenstein E, Reshef D, Tirosh I, Reuben A, Patkar S, Levy R, Quinkhardt J, Omokoko T, Qutob N, Golani O, Zhang J, Mao X, Song X, Bernatchez C, Haymaker C, Forget MA, Creasy C, Greenberg P, Carter BW, Cooper ZA, Rosenberg SA, Lotem M, Sahin U, Shakhar G, Ruppin E, Wargo JA, Friedman N, Admon A, Samuels Y. Combined Analysis of Antigen Presentation and T-cell Recognition Reveals Restricted Immune Responses in Melanoma. Cancer Discov. 2018 Nov;8(11):1366-1375. 

[4]Frontiers | TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions | Oncology

[5]Synovial Sarcoma Sees Impressive Responses With T-Cell Therapy Afamitresgene Autoleucel

[6]A Study of Two Modified T-Cell Treatments in People with Advanced Sarcoma or Non-Small Cell Lung Cancer | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

[7]TCR T cells ‘poised to play a central role’ in cancer immunotherapy

[8]Immunocore announces FDA approval of KIMMTRAK? 

[9]TCR組庫(kù)及其在腫瘤免疫中的應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)

[10]頭豹研究所

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