肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)表在《柳葉刀·全球健康》(Lancet Global Health)雜志中的一個(gè)研究[2]中的數(shù)據(jù)指出，我國(guó)肝癌患者的5 年生存率僅為 12.1%。常用于治療肝癌的方法為手術(shù)治療、放療、化療，但由于很多肝癌患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此開發(fā)新的藥物十分關(guān)鍵。在這個(gè)背景下，隨著研究人員對(duì)肝癌發(fā)病機(jī)制的研究，PD-1/PD-L1免疫藥應(yīng)運(yùn)而生，為肝癌治療帶來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)。

肝癌PD-1/PD-L1免疫藥

目前國(guó)內(nèi)獲批的肝癌PD-1/PD-L1免疫藥僅有卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)和A+T(Tecentriq+Avastin)聯(lián)合治療方案，但是帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗單藥(Nivolumab)以及O+Y(Opdivo+Yervoy)等也已獲得FDA批準(zhǔn)。

1.卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)

2020年3月4日，卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)已在中國(guó)獲批，用于接受過索拉非尼和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療，成為中國(guó)初個(gè)獲批的肝癌免疫治療藥物?？ㄈ鹄閱慰怪委煾伟┑难芯拷Y(jié)果已發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet Oncology)雜志中。研究結(jié)果顯示：截至2018年11月16日，中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月時(shí)，14.7%的患者得到有效緩解，55.9%的患者總生存期超過一年[1]。

▲圖源：thelancet

2.A+T(Tecentriq+Avastin)聯(lián)合治療

2020年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)抗PD-L1治療Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠單抗)聯(lián)合Avastin(安維汀，通用名：bevacizumab，貝伐單抗)一線治療不可切除性肝細(xì)胞癌(HCC)，A+T聯(lián)合治療是初個(gè)也是僅有的一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療不可切除性HCC的癌癥免疫治療方案。同年10月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)A+T聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌患者，近日，中國(guó)NMPA也已批準(zhǔn)該治療方法用于肝細(xì)胞癌的治療。目前該治療方法已成為不能手術(shù)的，肝功能較好的肝細(xì)胞癌患者初選。

▲圖源：nejm

此次獲批基于IMbrave150研究(NCT03434379)，結(jié)果已發(fā)表于國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)中。結(jié)果顯示，Tecentriq+Avastin聯(lián)合治療組總生存期顯著延長(zhǎng)(中位OS：NE vs 13.2個(gè)月)、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)1.58倍[2]。

▲總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分析(圖源：nejm)

3.帕博利珠單抗(Pembrolizumab)

2018年，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)PD-1腫瘤免疫治療藥物Keytruda(中文商品名:可瑞達(dá)，通用名:帕博利珠單抗)一個(gè)新的適應(yīng)癥，用于先前已接受靶向藥物sorafenib(索拉非尼)治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者。Keytruda HCC適應(yīng)癥的獲批，是基于KEYNOTE-224研究的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，Keytruda治療的17%的患者得到有效緩解。在病情緩解的患者中，89%的患者緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)超過6個(gè)月，56%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過一年[3]。

▲圖源：merck

此外，在2020年ASCO年會(huì)上，相關(guān)研究人員指出，將PD-1治療藥物Keytruda與口服多受體酪氨酸激酶抑制劑Lenvima(通用名：lenvatinib，侖伐替尼)聯(lián)合用藥，可提高不可切除性肝細(xì)胞癌(HCC)患者的緩解率，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，36%的患者得到有效緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為12.6個(gè)月[4]。但目前該治療方法尚在加速審批中。

4.納武利尤單抗單藥(Nivolumab)

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗用于先前用索拉非尼治療過的肝細(xì)胞癌患者。此次批準(zhǔn)是基于CheckMate-040研究。該隊(duì)列共入組182例接受過索拉非尼治療的晚期患者，所有患者分為劑量遞增隊(duì)列(ESC)和擴(kuò)展隊(duì)列(EXP)，接受納武單抗治療。研究結(jié)果表明，16%~19%的患者得到有效緩解，中位總生存期為15.6個(gè)月，且無(wú)論是否有HBV/HCV感染，患者均可獲益，研究結(jié)果已發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet Oncology)雜志中[5]。

▲圖源：thelancet

5.O+Y(Opdivo+Yervoy)雙免疫治療

2020年3月11日，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)納PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)，與CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)聯(lián)用，治療既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者，這是FDA批準(zhǔn)的針對(duì)該患者群的初個(gè)也是僅有的雙重免疫治療。

▲圖源：news.bms

此次獲批基于CheckMate -040臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，經(jīng)過至少28個(gè)月的隨訪，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列中的治療33%的患者得到有效緩解，緩解持續(xù)時(shí)間為4.6至30.5個(gè)月以上，88%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，56%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過1年，31%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過2年[6]。

除了以上獲批的免疫治療藥物，研究人員還正在研究諸如替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)+IBI305(貝伐珠單抗生物類似藥)、特瑞普利單抗(toripalimab)、D+T雙免疫治療(PD-L1單抗Durvaluamb(德瓦魯單抗)聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab)等免疫藥物在肝癌中的效果，有望進(jìn)一步提高肝癌的生存率。

回望2020年，雖然世界都籠罩在疫情肆虐的陰影下，但醫(yī)學(xué)研究的腳步并未停止，肝癌免疫治療的臨床試驗(yàn)層出不窮，為肝癌患者的治療提供了更多可能。目前，針對(duì)肝癌治療方法的探索仍未停歇，期待未來(lái)將會(huì)有更多的肝癌藥物出現(xiàn)。如想了解更多肝癌治療的新進(jìn)展，可通過熱線電話400-086-8008與厚樸方舟聯(lián)系。

參考來(lái)源：

[1] Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):571-580. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30011-5. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112738.

[2]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma

Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*

[3]FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Been Previously Treated with Sorafenib

[4]Eisai and Merck Receive Complete Response Letter for LENVIMA? (lenvatinib) plus KEYTRUDA? (pembrolizumab) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma

[5]Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2

[6]Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: March 2020. Princeton, NJ: Bristol Myers Squibb Company.

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