國際結(jié)腸癌免疫治療怎么樣？在2023年更新的V1版和V2版NCCN結(jié)腸癌指南中，錯配修復基因正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR/MSS)和錯配修復基因缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(dMMR/MSI-H)兩種亞型被正式作為結(jié)腸癌診療的全局分類標準，標志著錯配修復基因/微衛(wèi)星狀態(tài)正式成為早、中、晚期所有結(jié)腸癌患者的治療策略選擇標準。

　　▲圖源：參考來源[1]

一、2023結(jié)腸癌NCCN指南更新具體的更改內(nèi)容如下：

　　患者經(jīng)初始檢查或臨床處理后被分為pMMR/MSS和dMMR/MSI-H兩種亞型。

　　對于臨床T4b(cT4b)或巨塊型疾病患者，將納武利尤單抗±伊匹木單抗或Keytruda列為 dMMR/MSI-H患者的優(yōu)選建議。

　　pMMR/MSS型患者全身治療方案為免疫檢查點抑制劑(優(yōu)選)序貫同期或分期結(jié)腸切除術(shù)(優(yōu)選)和/或轉(zhuǎn)移灶局部治療，具體的免疫檢查點抑制劑包括納武利尤單抗±伊匹木單抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)。

　　對于既往未接受免疫治療的異時性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，新增治療選擇免疫檢查點抑制劑，具體藥物包括納武利尤單抗±伊匹木單抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)。

　　錯配修復基因/微衛(wèi)星狀態(tài)是結(jié)腸癌重要的生物標志物。對于晚期結(jié)腸癌，錯配修復基因缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(dMMR/MSI-H)型患者由于免疫原性更強，因此免疫治療獲益更高，預后更佳，而錯配修復基因正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR/MSS)型患者的預后則較差。

二、國際結(jié)腸癌免疫治療怎么樣

　　根據(jù)此前的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約83%的結(jié)直腸癌患者確診時已經(jīng)是中晚期。對于中晚期結(jié)直腸癌，藥物治療十分關(guān)鍵。近年來，免疫檢查點抑制劑成為了結(jié)直腸癌的重要治療方案，已有研究證實，納武利尤單抗±伊匹木單抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)等藥物在晚期結(jié)直腸癌中都展現(xiàn)出突出的效果。

1、納武利尤單抗±伊匹木單抗

　　2017年，免疫藥物 Opdivo獲得美國 FDA 的加速批準，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

　　2018年，抗PD-1藥物Opdivo聯(lián)合抗CTLA-4藥物Yervoy的雙免疫治療在美國獲批，用于治療既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治療后病情進展、dMMR或MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)成人及12歲及以上兒科患者。2020年，Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療在日本獲得批準[3]。

　　CheckMate-142研究指出，針對未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌患者采用雙免疫治療作為一線治療，可將結(jié)直腸癌患者的緩解率從60%提升至69%，完全緩解率提升一倍左右(13% vs 7%)[4]。

　　無論是針對未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌患者，還是在化療后進展的結(jié)直腸癌患者，Opdivo+Yervoy的聯(lián)合治療都顯現(xiàn)出良好的效果。

2、Keytruda

　　此前，美國、日本均已批準Keytruda作為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。KEYNOTE177研究顯示，Keytruda能顯著改善患者的預后，將無進展生存期延長一倍(16.5個月 vs 8.2個月)，降低疾病進展或死亡風險40%[5]。

　　另外，對于標準治療失敗的結(jié)直腸癌患者，Keytruda也具有良好的預后效果。KEYNOTE-164研究結(jié)果顯示，對于既往已經(jīng)接受過治療的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，經(jīng)Keytruda治療后，中位總生存期為31.4個月[6]。

3、Jemperli

　　2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會中，公布了一項PD-1抑制劑Jemperli治療II期和III期錯配修復缺陷直腸腺癌患者的臨床研究數(shù)據(jù)。結(jié)果證實，通過Jemperli治療，局部晚期直腸癌患者得到完全緩解。

　　該研究納入了12例II期和III期錯配修復缺陷直腸腺癌患者，在僅采用Jemperli治療后進行了不低于6個月的隨訪(6-25個月)，結(jié)果顯示，100%的患者均達到臨床完全緩解，在MRI、FDG-PET、電子可視化內(nèi)鏡、直腸指檢或活檢均無腫瘤跡象，且在隨訪期間并未出現(xiàn)任何復發(fā)跡象。

　　因此，研究人員認為，錯配修復缺陷局部晚期直腸癌對PD-1抑制劑單藥治療異常敏感，PD-1抑制劑單藥可作為局部晚期直腸癌的根治性治療手段，有望改變當前局部晚期直腸癌的治療標準。

　　總而言之，免疫治療無疑為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更多治療選擇，無論是一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，還是針對標準治療方案無效的結(jié)直腸癌患者，免疫治療均表現(xiàn)出良好的效果，可顯著延長患者的生存期。未來，研究人員將繼續(xù)探索結(jié)直腸癌的免疫治療，相信在不久的將來將會有更多治療方案獲批于臨床，讓更多結(jié)直腸癌患者受益。

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參考來源：

[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Carcinoma. Version 1.2023

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancers. Version 2.2023

[3]FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer | FDA

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