乳腺癌是女性較常見的惡性腫瘤，乳腺癌患者中約半數(shù)以上為激素受體（HR）陽性，內(nèi)分泌治療是一種可以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的靶向作用于雌激素的手段。內(nèi)分泌治療貫穿著乳腺癌患者從早期的新輔助治療到術(shù)后輔助及復(fù)發(fā)挽救的全部臨床過程中。接下來厚樸方舟醫(yī)學(xué)顧問為您詳細(xì)介紹一下治療方案和相關(guān)治療藥物。

    乳腺癌內(nèi)分泌治療的原理是什么？

    由于乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，癌細(xì)胞的生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。

    其中，雌激素在大部分乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而內(nèi)分泌治療則是通過降低體內(nèi)雌激素水平或抑制雌激素的作用，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

    乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物有哪些？

    (1)激素受體調(diào)節(jié)劑：代表藥物氟維司群。

    氟維司群的主要功能是下調(diào)雌激素受體，減少雌激素與受體的結(jié)合，抑制雌激素對乳腺癌細(xì)胞的促進(jìn)作用。

    (2)芳香化酶抑制劑：如來曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞寧得)、依西美坦(阿諾新)。

    芳香化酶是絕經(jīng)后女性體內(nèi)產(chǎn)生雌激素過程必需的一種活性酶，抑制芳香化酶，可以有效的減少體內(nèi)雌激素水平，因而減少雌激素對腫瘤細(xì)胞的刺激作用。主要用于絕經(jīng)后患者。

    (3)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：即雌激素競爭抑制劑，代表藥物：他莫昔芬(三苯氧胺)。

    這類藥物可以與乳腺癌細(xì)胞表面的激素受體結(jié)合，從而阻止體內(nèi)正常雌激素和孕激素與受體的結(jié)合。

    (4)卵巢去勢藥物：代表藥物戈舍瑞林(諾雷德)。

    絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素主要由卵巢分泌，因而去除內(nèi)分泌腺體或是抑制卵巢功能，亦是內(nèi)分泌治療的方法。

    以往用外科手術(shù)和射線卵巢切除，現(xiàn)在可以采用藥物來達(dá)到類似的作用。

    乳腺癌治療方案選擇：

    單藥內(nèi)分泌治療藥物的選擇

    1、他莫昔芬（tamoxifen,TAM）和第三代芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitor,AI）從20世紀(jì)70年代起,TAM應(yīng)用貫穿于乳腺癌內(nèi)分泌治療的整個(gè)過程中,而到了20世紀(jì)90年代,AI的研發(fā)取代了TAM在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位。目前，他莫昔芬為絕經(jīng)前乳腺癌患者的術(shù)后輔助及晚期一線選擇。AI已成為絕經(jīng)后乳腺癌患者術(shù)后輔助及一線內(nèi)分泌治療的選擇。

    2、AI和氟維司群

    對于絕經(jīng)后HR＋HER2－晚期乳腺癌患者而言,一線單藥內(nèi)分泌治療藥物的效果:氟維司群＞AI＞TAM。因此對于未經(jīng)內(nèi)分泌治療或TAM輔助治療失敗的患者,可選擇氟維司群或AI,而氟維司群的效果優(yōu)于AI；對于AI輔助治療失敗者,可選擇氟維司群。

    聯(lián)合治療

    CDK4／6抑制劑是近幾年乳腺癌治療領(lǐng)域的重大突破,CDK4／6抑制劑能夠有效地克服內(nèi)分泌耐藥,不但可以延長內(nèi)分泌治療的時(shí)長,在一定程度上也能推遲患者進(jìn)入化療的時(shí)間。3種CDK4／6抑制劑palbociclib、abemaciclib和ribociclib的效果已經(jīng)被證實(shí)。PI3K-mTOR通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號通路,參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。PI3K激活已經(jīng)被證實(shí)可導(dǎo)致雌激素受體（estrogenreceptor,ER）水平降低,從而降低內(nèi)分泌治療的反應(yīng)程度。

    1、CDK4／6抑制劑聯(lián)合AI

    2015年2月美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了palbociclib聯(lián)合來曲唑一線治療HR＋HER2－晚期乳腺癌,這是基于隨機(jī)Ⅱ期研究PALOMA1及Ⅲ期研究PALOMA2的陽性結(jié)果。2017年3月,FDA批準(zhǔn)ribociclib聯(lián)合來曲唑一線治療絕經(jīng)后HR＋HER2－晚期乳腺癌,這是基于Ⅲ期研究MONALEESA-2的結(jié)果,與來曲唑單藥比較,ribociclib聯(lián)合來曲唑明顯改善了患者的PFS（未達(dá)到vs14.7個(gè)月,P＜0.001）,中位OS亦未達(dá)到。2018年2月,FDA又批準(zhǔn)abemaciclib聯(lián)合AI一線治療HR＋晚期乳腺癌。Ⅲ期研究MONARCH3評估了abemaciclib聯(lián)合非甾體類AI（阿那曲唑／來曲唑）一線治療HR＋晚期乳腺癌的效果,與單藥比較,聯(lián)合治療可延長患者的PFS（未達(dá)到vs14.7個(gè)月,P＜0.001）,并增加ORR（59％vs44％,P＝0.004）,同時(shí)使腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46％。綜上所述,3種CDK4／6抑制劑聯(lián)合AI治療晚期乳癌得到一致的結(jié)果,患者PFS獲益均極其顯著,故先后被FDA批準(zhǔn)用于一線治療HR＋HER2－晚期乳腺癌。

    2、CDK4／6抑制劑聯(lián)合氟維司群

    對于既往內(nèi)分泌治療（TAM或AI）進(jìn)展的患者,可選擇CDK4／6抑制劑聯(lián)合氟維司群。PALOMA3研究顯示:既往內(nèi)分泌（AI／TAM）治療進(jìn)展,palbociclib聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥可明顯改善PFS（9.5個(gè)月vs4.6個(gè)月,P＜0.0001）；基于PALOMA3結(jié)果顯示:2016年FDA批準(zhǔn)palbociclib＋氟維司群用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR＋HER2-晚期乳腺癌患者的治療。

    3、mTOR抑制劑聯(lián)合TAM

    對AI耐藥的晚期乳腺癌患者,一線內(nèi)分泌治療可選擇依維莫司＋TAM。在TAMRAD研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司＋TAM較TAM單藥可使患者的TTP明顯延長（8.6個(gè)月vs4.5個(gè)月,P＝0.0021）,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低46％。

    4、mTOR抑制劑聯(lián)合AI

    對于非甾體類AI治療失敗的晚期乳腺癌患者,可選用mTOR抑制劑聯(lián)合甾體類AI,Ⅲ期臨床研究BOLERO-2顯示:在AI輔助治療時(shí)進(jìn)展或輔助治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展,或晚期疾病應(yīng)用非甾體類AI治療進(jìn)展或結(jié)束治療1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期乳腺癌患者,依維莫司聯(lián)合依西美坦較依西美坦單藥明顯延長了患者的PFS（7.8個(gè)月vs3.2個(gè)月,P＜0.0001）,但應(yīng)注意聯(lián)合用藥的不良反應(yīng),如較常見的口腔炎和少見但嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。隨后的單臂研究BOLERO-4結(jié)果顯示:采用依維莫司聯(lián)合來曲唑一線治療HR＋HER2-晚期乳腺癌時(shí),患者的PFS可達(dá)22.0個(gè)月,中位OS尚未達(dá)到。該研究為HR＋HER2－晚期乳腺癌一線應(yīng)用mTOR抑制劑＋AI提供了依據(jù)。

    5、mTOR抑制劑聯(lián)合氟維司群

    對于AI耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者,亦可選擇依維莫司聯(lián)合氟維司群治療。PrECOG0102研究評估了氟維司群聯(lián)合依維莫司或安慰劑治療AI耐藥的HR+晚期乳腺癌患者的效果,氟維司群聯(lián)合依維莫司可使患者的中位PFS延長（10.3個(gè)月vs5.1個(gè)月,P＝0.02）,2組患者的ORR相似,但依維莫司組患者的CBR明顯高于安慰劑組（63.6％vs41.5％,P＝0.01）。

    國外治療乳腺癌內(nèi)分泌的治療方案介紹：

    據(jù)我國大的海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)厚樸方舟獲悉，由來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院McDonnell基因研究所的研究者牽頭開展了一項(xiàng)研究，對乳腺癌的內(nèi)分泌治療前后基因組和轉(zhuǎn)錄組改變進(jìn)行了分析，揭示了乳腺癌基因組的極端復(fù)雜性和對抗雌激素治療的不同反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)表在NatureCommunications雜志。

    以上就是關(guān)于乳腺癌內(nèi)分泌治療方案的介紹，希望能對患者有所幫助，如果您想了解更多關(guān)于國外治療乳腺癌內(nèi)分泌的治療方案，可以聯(lián)系我們醫(yī)學(xué)顧問老師嗎，為您詳細(xì)介紹其治療方案和費(fèi)用。

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