乳腺癌是常見的惡性腫瘤，雖然相比其他惡性腫瘤，早期乳腺癌生存率較高，但是如果不能早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌，出現(xiàn)遠處轉移，治療也較為困難。但是，隨著醫(yī)療技術的不斷進步，研究人員的深入探索，轉移性乳腺癌的治療也有了新的進展，轉移性乳腺癌患者生存率逐步提升。那么，轉移性乳腺癌有哪些先進治療方法可顯著延長生存期呢?HR陽性、HER2陽性、三陰性乳腺癌各種哪些治療方?

▲圖源：projectpink

2021年7月發(fā)表在《SEMINARS IN ONCOLOGY 》雜志中的一篇文獻總結了截止到目前轉移性乳腺癌治療的里程碑式試驗，這些試驗的研究結果改變了乳腺癌的治療，為轉移性乳腺癌患者生存期的延長做出了巨大貢獻[1]。

▲圖源：參考文獻[1]

一、HR陽性轉移性乳腺癌無進展生存期顯著延長

內(nèi)分泌治療與CDK4/6抑制劑的聯(lián)合治療改善了轉移性乳腺癌的生存率，已經(jīng)成為HR陽性轉移性乳腺癌患者的一線標準治療。

內(nèi)分泌治療代表藥物：選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)：他莫西芬/托瑞米芬;芳香化酶抑制劑(AI)：阿那曲唑/來曲唑/依西美坦;選擇性雌激素受體降解劑(SERD)：氟維司群

CDK4/6抑制劑代表藥物：哌柏西利、阿貝西利、Ribociclib

針對CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的四項臨床研究——PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7，均入組了一線治療的HR陽性轉移性乳腺癌患者，盡管四項臨床研究的無進展生存率有些許不同，但是與單獨采用內(nèi)分泌治療相比，均顯著延長(PALOMA-2：24.8個月vs 14.5個月[2];MONALESSA-2：25.3個月vs 16.0個月[3];MONARCH-3：28.18個月vs 14.76個月[4];MONALESSA-7：23.8個月vs 13.0個月[5])。

截止到目前，四項研究中，只有MONALESSA-7研究的總生存率數(shù)據(jù)有了初步結果，研究顯示，隨訪45個月時，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期的轉移性乳腺癌患者總生存率為70.2%，僅采用內(nèi)分泌治療的總生存率為46.0%[6]。

▲圖源：參考文獻[6]

HR陽性轉移性乳腺癌耐藥性被克服，無進展生存期翻倍

PI3K抑制劑和mTOR抑制劑可克服內(nèi)分泌治療耐藥性。

PI3K抑制劑和mTOR抑制劑代表藥物：依維莫司、alpelisib

乳腺癌內(nèi)分泌治療后的耐藥可能與PI3K/AKT/mTOR信號傳導通路的激活有關。

Ⅲ期BOLERO-2研究證實，對非甾體類AI治療失敗的HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，與依西美坦單藥組比較，依維莫司聯(lián)合依西美坦患者的無進展生存期(10.6個月vs 4.1個月)明顯延長。

II 期 PrE0102研究表明，對于AI耐藥的HR陽性晚期乳腺癌患者，對比氟維司群單藥，依維莫司聯(lián)合氟維司群的無進展生存期翻倍(10.3 個月 vs 5.1 個月)。

二、HER2陽性轉移性乳腺癌經(jīng)化療聯(lián)合靶向治療顯著延長生存期

多項研究顯示，在紫杉類基礎上聯(lián)合單克隆抗體可以顯著延長HER2陽性轉移性乳腺癌的生存期。在二線或后線治療中，抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)和酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs)具有持久的抗腫瘤活性，顯現(xiàn)出良好的生存益處，并且在腦轉移患者中具有令人鼓舞的效果。

1.單克隆抗體藥物代表：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、margetuximab

H0648g和 M77001研究證實，在紫杉類基礎上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，能夠顯著提高轉移性乳腺癌患者的總生存期( H0648g：25.1個月 v 20.3個月[7];M77001：31.2個月vs 22.7 個月[8])，確立了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類在HER2陽性轉移性乳腺癌一線標準治療的地位。

曲妥珠單抗治療進展后，持續(xù)抑制HER2通路能夠持續(xù)帶來生存獲益。在 III 期 EGF 104900 研究中，曲妥珠單抗治療進展后，與單獨使用拉帕替尼相比，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼顯示出生存期優(yōu)勢(14個月 vs 9.5個月) 。

Margetuximab是一款靶向HER2新型單克隆抗體藥物。III 期 SOPHIA研究證實，在先前接受過≥2種抗HER2治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者中，與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比，margetuximab聯(lián)合化療無進展生存期顯著延長(5.8個月 vs 4.9個月)。

2.抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)代表藥物：恩美曲妥珠單抗(T-DM1)、Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)

EMILIA研究證實，相對于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，單藥T-DM1 治療有更顯著的無進展生存期和總生存期獲益(中位PFS：9.6個月vs6.4個月 ;中位OS：30.9 個月vs 25.1 個月[9])。

II 期DESTINY-Breast01研究證實，DS-8201在經(jīng)治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中緩解率達到了61.4%，緩解持續(xù)時間(DoR)達20.8個月，疾病控制率(DCR)為 97.3%，中位無進展生存期(PFS)為19.4個月，中位總生存期(OS) 為 24.6 個月。

3.酪氨酸激酶抑制劑 (TKIs)代表藥物：吡咯替尼、拉帕替尼、neratinib、tucatinib

EGF100151研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱較單藥卡培他濱可延長生存期(75.0周vs 64.7周)，降低死亡風險20%[9]。

PHOEBE研究結果顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的無進展生存期明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組(12.5個月vs 6.8個月)[10]。

NALA研究顯示，既往接受過≥2種靶向治療的轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者，neratinib聯(lián)合卡培他濱，比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可顯著延長無進展生存期。

HER2CLIMB研究顯示，tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗+卡培他濱后線治療顯著延長無進展生存期及總生存率( PFS：7.8 個月vs 5.6 個月;2年總生存率：44.9%vs26.6%)，特別是對于腦轉移患者，顯著降低了疾病進展或死亡風險(1 年無進展生存率：24.9%vs 0)。

四、轉移性三陰性乳腺癌免疫治療的效果顯著，生存期延長近一倍

由于缺乏藥物靶點，三陰性乳腺癌仍然是難治的乳腺癌類型之一。目前，采用免疫治療來提高三陰性乳腺癌的預后效果是三陰性乳腺癌治療的主要策略，另外，一些靶向治療，如PARP抑制劑也在三陰性乳腺癌治療領域有了突出表現(xiàn)。

III期IMpassion130研究顯示，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉移性或不可切除局部晚期三陰性乳腺癌，可顯著提高無進展生存期(7.2個月vs 5.5個月)，特別是在PD-L1表達陽性的人群中，取得了生存期的獲益(25.0 個月vs 15 個月)[11]。

另外，KEYNOTE-355研究顯示，PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合化療在腫瘤表達PD-L1且合并陽性評分(CPS)≥10的患者中相比化療可以顯著提高無進展生存期(9.7 個月vs 5.6 個月)，降低疾病進展或死亡風險35%[12]。

總而言之，隨著醫(yī)療技術的不斷進步，靶向治療和免疫治療在轉移性乳腺癌的治療中起到越來越重要的位置，為無數(shù)乳腺癌患者提供了新的就醫(yī)方向。厚樸方舟作為國內(nèi)海外醫(yī)療服務機構的佼佼者，與世界乳腺癌權威專家均有著深入的合作關系，可以為乳腺癌患者提供遠程會診及一站式出國看病，確定理想診治方案。如有需要或希望了解更多乳腺癌治療內(nèi)容，可以撥打熱線400-086-8008或在線聯(lián)系醫(yī)學顧問。

參考來源：

[1] Lu P, Santa-Maria CA, Ballinger TJ, Sheng JY. Landmark trials in the medical oncology management of metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2021 Jul 16:S0093-7754(21)00039-7. doi: 10.1053/j.seminoncol.2021.06.003. Epub ahead of print. PMID: 34364700.

[2] Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607303

[3] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, Campone M, Petrakova K, Blackwell KL, Winer EP, Janni W, Verma S, Conte P, Arteaga CL, Cameron DA, Mondal S, Su F, Miller M, Elmeliegy M, Germa C, O'Shaughnessy J. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. doi: 10.1093/annonc/mdy155. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1842. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov;30(11):1842. PMID: 29718092.

[4] Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups | npj Breast Cancer

https://www.nature.com/articles/s41523-021-00289-7#Sec6

[5] MONALEESA-7 Shows Overall Survival Benefit for Ribociclib/Endocrine Therapy - The ASCO Post

https://ascopost.com/issues/june-10-2019/monaleesa-7-shows-overall-survival-benefit-for-ribociclibendocrine-therapy/

[6] Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903765

[7] Safety of Treatment of Metastatic Breast Cancer With Trastuzumab Beyond Disease Progression | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2004.06.557

[8] Randomized Phase II Trial of the Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2005.04.173

[9] Cameron D, Casey M, Oliva C, Newstat B, Imwalle B, Geyer CE. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist. 2010;15(9):924-34. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0181. Epub 2010 Aug 24. PMID: 20736298; PMCID: PMC3228041.

[10] Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial - The Lancet Oncology

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30702-6/fulltext

[11] Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1809615

[12] KEYNOTE-355: Pembrolizumab Plus Chemotherapy Improves Progression-Free Survival in PD-L1–Enriched Advanced Triple-Negative Breast Cancer - The ASCO Post

https://ascopost.com/issues/january-25-2021/keynote-355-pembrolizumab-plus-chemotherapy-improves-progression-free-survival-in-pd-l1-enriched-advanced-triple-negative-breast-cancer/

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