HER2陽性乳腺癌患者的腫瘤中含有一種高水平的蛋白質，稱為人表皮生長因子受體2(HER2)，可促進癌細胞的生長。據(jù)估計，到2020年，美國將診斷出279,100例新乳腺癌病例，其中 HER2陽性的乳腺癌病例占15%至20%。從歷史數(shù)據(jù)上看，與HER2陰性乳腺癌相比，HER2陽性乳腺癌往往更具侵略性并且更容易復發(fā)。高達50%的轉移性HER2陽性乳腺癌患者會隨時間發(fā)展腦轉移。

日前，美國權威部門(FDA)批準HER2高選擇性口服小分子激酶抑制劑TUKYSA(圖卡替尼，tucatinib)片劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱的三藥治療方案，用于晚期無法手術切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，包括發(fā)生腦轉移的患者，這些乳腺癌患者先前已接受過一種或多種抗HER2治療方案。

此次批準是基于一項名為HER2CLIMB的隨機(2：1)，雙盲，安慰劑對照試驗。試驗中納入了612例先前曾接受過HER2陽性，不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌的患者，評估對比了TUKYSA、曲妥珠單抗和卡培他濱的聯(lián)合治療方案，與曲妥珠單抗和卡培他濱用藥方案的效果。相關數(shù)據(jù)于2019年12月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

該研究中有48%的患者存在腦轉移或有腦轉移史。試驗的主要終點為無進展生存期(PFS)，其他次要終點包括總生存期(OS)，有腦轉移病史或存在腦轉移病的患者的PFS以及確定的客觀緩解率(ORR)。

數(shù)據(jù)結果顯示，與對照組(曲妥珠單抗+卡培他濱方案)相比，TUKYSA+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現(xiàn)出了更好的效果：癌癥進展或死亡風險(PFS)顯著降低了46%(中位PFS：7.8個月 vs 5.6個月)，達到了試驗主要終點。在中期分析時，該試驗也達到了2個關鍵次要終點：與對照組相比，TUKYSA +曲妥珠單抗+卡培他濱三藥方案的總生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9個月 vs 17.4個月)，死亡風險降低34%，客觀緩解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。對于基線時有腦轉移的患者，與對照組相比，TUKYSA+曲妥珠單抗+卡培他濱方案也顯示出優(yōu)越的PFS數(shù)據(jù)(中位PFS：7.6個月 vs 5.4個月)，將疾病進展或死亡風險顯著降低了52%。

在接受TUKYSA治療的患者中，有26%發(fā)生了嚴重的不良反應，有2%或更多發(fā)生的嚴重不良反應為腹瀉(4%)，嘔吐(2.5%)，惡心，腹痛和癲癇發(fā)作(各2%)。其中常見的不良反應是腹瀉，掌跖紅細胞感覺障礙，惡心，疲勞，肝毒性，嘔吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，頭痛，貧血和皮疹，發(fā)生在20%或更多的患者中。接受TUKYSA治療的患者中有6%發(fā)生不良反應，導致治療中斷。導致TUKYSA停藥的不良反應(在1%或更多的患者中)是肝毒性(1.5%)和腹瀉(1%)。

圖源：seattlegenetics

關于TUKYSA(tucatinib)

Tukysa是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在體外(在實驗室研究中)，TUKYSA抑制HER2和HER3的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號傳導以及細胞生長(增殖)，并在表達HER2的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。在體內(在活生物體中)，TUKYSA抑制表達HER2的腫瘤的生長。與單獨使用任何一種藥物相比，TUKYSA和抗HER2抗體曲妥珠單抗的組合在體外和體內均顯示出增強的抗腫瘤活性。

參考文獻：
https://investor.seattlegenetics.com/press-releases/news-details/2020/Seattle-Genetics-Announces-US-FDA-Approval-of-TUKYSA-tucatinib-for-People-with-Advanced-Unresectable-or-Metastatic-HER2-Positive-Breast-Cancer/default.aspx
https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914609

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