白血病占兒童腫瘤發(fā)病總數(shù)的三分之一，是兒童常見的惡性腫瘤，根據(jù)美國國家癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，在兒童和青少年中，約有四分之三的白血病是急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，其余大多數(shù)病例是急性髓細(xì)胞性白血病(AML)?！读~刀·全球健康》(Lancet Global Health)雜志中的研究指出，2012年-2015年確診的白血病患者五年生存率僅為25.4%，但是近年來，急性白血病的藥物逐漸增多，為兒童白血病的治療帶來了新的轉(zhuǎn)機。

▲中國白血病5年生存率(圖源：柳葉刀)

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)新藥

1.Inotuzumab ozogamicin

奧英妥珠單抗(Inotuzumab ozogamicin，InO)是一種CD22抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)，可識別人CD22，于2017年08月17日獲FDA批準(zhǔn)用于成人復(fù)發(fā)或難治性前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病。

▲Besponsa (inotuzumab ozogamicin)

近日，《Blood》雜志上發(fā)表了一項采用II期劑量(PR2D)的InO治療復(fù)發(fā)性/難治性(R/R)-CD22陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童患者的I期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，第1個療程后的總體有效的幾率為80%;84%的應(yīng)答者獲得較小殘留疾病陰性CR;12個月總生存率為40%。

2.Carlfizomib

Carfilzomib是新一代的蛋白酶抑制劑，于2012年7月20日獲美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤治療。在近期報道的復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的隨機3期研究中，地塞米松和Carlfizomib聯(lián)合治療的結(jié)果明顯優(yōu)于Bortezomib，表明Carlfizomib聯(lián)合化療可能是難治性急性淋巴細(xì)胞白血病更有效和更安全的治療選擇。

3.Nelarabine(奈拉濱)

Nelarabine(奈拉濱)由美國FDA 2005年10月被批準(zhǔn)用于治療應(yīng)用至少2種化療方案治療后無效或反復(fù)發(fā)作的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)或T細(xì)胞淋巴瘤患者(T-LBL)。奈拉濱是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖鳥嘌呤(ara-G)的前藥，并且是一種嘌呤抗代謝物，它進(jìn)入不斷增長的DNA鏈后能夠阻止DNA合成，并且這些化合物還具有抑制DNA復(fù)制的作用，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。臨床治療表明，奈拉濱有良好的耐受性和抗腫瘤活性，有效的幾率高。

4.Ponatinib(普納替尼)

普納替尼是一種多靶.點受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，伊馬替尼為一代TKI，達(dá)沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼為第二代TKI，普納替尼為第三代TKI，普納替尼于2012年12月14日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于ABL T315I突變的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)或費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的治療，也可用于對以往酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)耐藥或不耐受的CML 或ALL的治療。

▲圖源：nytimes

急性髓細(xì)胞白血病(AML)新藥

1.Myelotarg

Mylotarg是一款抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，含有可以靶向CD33的單克隆抗體和與之連接的細(xì)胞毒素卡其霉素(calicheamicin)。CD33是一種在成髓細(xì)胞表面表達(dá)的抗原，在多達(dá)90%的AML患者中都存在。當(dāng)Mylotarg與CD33抗原結(jié)合時，它可以被吸收進(jìn)細(xì)胞，然后在癌細(xì)胞內(nèi)釋放卡其霉素將其殺死。

▲Mylotarg(圖源：YouTube)

2017年，Mylotarg獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療表達(dá)CD33抗原的新診斷急性骨髓性白血病(AML)的成人患者。FDA同時也批準(zhǔn)該藥物用于治療2歲及以上的CD33陽性AML患者，這些患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)或?qū)Τ跏贾委煕]有響應(yīng)。值得一提的是，Mylotarg是初款包括兒童AML適應(yīng)癥的藥物，也是僅有的一款靶向CD33的AML治療方法。2020年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)擴大輝瑞靶向抗癌藥Mylotarg的適用人群，用于年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性急性髓性白血病(AML)患者。

2.Azacitidine(阿扎胞苷)

Azacitidine是一種去甲基化藥物，通過占用DNA轉(zhuǎn)甲基酶類特異性地抑制DNA甲基化。Azacitidine可以作為老年AML患者的選擇，其效果與安全性已經(jīng)過多項臨床研究的證實。美國FDA已于2004年批準(zhǔn)Azacitidine注射劑用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，歐洲藥品管理局于2008年批準(zhǔn)其用于治療高危MDS及AML。直至2017年，Azacitidine注射劑在中國上市，用于治療MDS和急性非淋巴細(xì)胞性白血病，2018年納入醫(yī)保。

▲Azacitidine(圖源：pocketdrugguide)

2020年9月1日，美國FDA加速批準(zhǔn)了Onureg (Azacitidine tablets)，用于強化誘導(dǎo)化療(或未完成)后達(dá)到初次完全緩解(CR)或完全緩解但血液計數(shù)不完全恢復(fù)(CRi)的急性髓系白血病(AML)患者的后續(xù)治療。該藥物獲得了FDA的加速審批，并且獲得了孤兒藥審批資格。

3.Venetoclax(維奈托克)

Venetoclax是一款具有高度選擇性的強效B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，也是初個經(jīng)FDA批準(zhǔn)的針對BCL-2的治療方法。BCL-2在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，可阻止包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的凋亡。在某些血液癌癥及其他類型腫瘤中，旨在抑制BCL-2的功能的venetoclax，可恢復(fù)癌細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，實現(xiàn)癌細(xì)胞的自我毀滅。

▲圖源：cancerhealth

美國FDA已于2020年10月批準(zhǔn)抗癌藥Venclexta(venetoclax)聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)、或地西他濱、或低劑量阿糖胞苷(LDAC)，用于治療新診斷的急性髓性白血病(AML)成人患者，具體為：年齡≥75歲的患者，或因合并癥而排除使用強化誘導(dǎo)化療的患者。在美國，Venclexta于2018年獲得FDA加速批準(zhǔn)用于上述適應(yīng)癥，此次批準(zhǔn)將Venclexta上述適應(yīng)癥由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為了完全批準(zhǔn)。

4.CPX-351

CPX-351(Vyxeos)是一種復(fù)方脂質(zhì)體注射劑，以納米脂質(zhì)體為載體，包含阿糖胞苷(cytarabine)+柔紅霉素(daunorubicin)兩個成分，按5:1的摩爾比例組合而成。2017年8月3日，美國FDA批準(zhǔn)了CPX-351(Vyxeos)上市，用于治療繼發(fā)(治療相關(guān))和伴有MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常(MRC)的急性髓系白血病(AML)，此前，CPX-351(Vyxeos)已獲得美國FDA頒發(fā)的突破性治療方法認(rèn)定(用于成人治療后繼發(fā)AML或AML伴骨髓增生異常)、快速通道資格(用于老年繼發(fā)性AML)、孤兒藥資格定(用于AML)以及歐盟委員會的孤兒藥資格(治療AML)。

隨著近些年白血病藥物的不斷開發(fā)，白血病患兒的5年生存率也在逐年上升，同時，CAR-T的出現(xiàn)也為白血病的治療帶來了新的希望。相信隨著研究人員對分子機制的認(rèn)識不斷深化和技術(shù)的不斷進(jìn)步，在不久的未來，白血病的治療也將出現(xiàn)新的進(jìn)展。厚樸方舟作為海外醫(yī)療行業(yè)的佼佼者，能夠以更快的，可預(yù)見的速度直達(dá)海外權(quán)威醫(yī)療資源，為白血病患兒及家屬提供一站式出國看病服務(wù)，除提供常規(guī)就醫(yī)支持服務(wù)外，還幫助客戶安排所有的旅行、住宿、當(dāng)?shù)氐姆g、陪同和醫(yī)療咨詢等服務(wù)，如果有就醫(yī)需要或想了解更多有關(guān)白血病治療的內(nèi)容，可以通過在線咨詢醫(yī)學(xué)顧問或撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

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[2] Takahashi K, Inukai T, Imamura T, et al. Anti-leukemic activity of bortezomib and carfilzomib on B-cell precursor ALL cell lines. PLoS One. 2017;12(12):e0188680. Published 2017 Dec 13. doi:10.1371/journal.pone.0188680

[3] Cohen MH, Johnson JR, Justice R, Pazdur R. FDA drug approval summary: nelarabine (Arranon) for the treatment of T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma. Oncologist. 2008 Jun;13(6):709-14. doi: 10.1634/theoncologist.2006-0017. PMID: 18586926.

[4] FDA Approves Oral Azacitidine as Maintenance Therapy for Adults With AML in First Remission

https://ascopost.com/issues/september-25-2020/fda-approves-oral-azacitidine-as-maintenance-therapy-for-adults-with-aml-in-first-remission/

[5] FDA approves gemtuzumab ozogamicin for CD33-positive AML in pediatric patients

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-gemtuzumab-ozogamicin-cd33-positive-aml-pediatric-patients

[6] FDA grants regular approval to venetoclax in combination for untreated acute myeloid leukemia

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-regular-approval-venetoclax-combination-untreated-acute-myeloid-leukemia

[7] FDA approves first treatment for certain types of poor-prognosis acute myeloid leukemia

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-certain-types-poor-prognosis-acute-myeloid-leukemia

[8]Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

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