慢性粒細胞白血病(CML)是一種常見的白血病類型，約90%的慢性粒細胞白血病患者都有一種叫做“費城染色體”的基因異常，這種染色體產(chǎn)生一種叫做BCR-ABL的蛋白質，可以促進患者惡性白細胞的增殖。研究人員正致力于研制出藥物靶向BCR-ABL蛋白質，有效治療白血病，目前人們已研發(fā)出數(shù)種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于靶向BCR-ABL，許多TKI已成為多數(shù)慢性粒細胞白血病患者的理想治療藥物。

靶向BCR-ABL的白血病治療藥物

1.Glivec/Gleevec(伊馬替尼)

Glivec是一種含有活性物質伊馬替尼 (Imatinib) 的藥物，通過抑制癌癥中的細胞異常增殖而起效，能夠抑制BCR-ABL陽性細胞系及費城染色體陽性慢性粒細胞白血病的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。Glivec 用于治療成人和兒童的慢性髓性白血病 (CML)和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病。

▲圖源：indiamart

Glivec于2001年獲美國FDA、歐盟CHMP批準用于治療晚期費城染色體陽性的慢性粒細胞性白血病(CML);2002年在中國上市;2003年3月，F(xiàn)DA批準Glivec用于CML的一線治療;2003年5月，F(xiàn)DA批準Glivec治療Ph染色體陽性的兒童CML患者。目前Glivec已成為慢性粒細胞白血病的一線治療藥物。

▲圖源：FDA

臨床數(shù)據(jù)顯示，在患有慢性粒細胞白血病的患者中，服用Glivec五年后僅有16%的患者出現(xiàn)癌癥惡化，與干擾素聯(lián)合阿糖胞苷治療的患者(28%的患者出現(xiàn)惡化)相比，癌癥惡化率顯著降低[1];且研究數(shù)據(jù)證實服用Glivec的Ph+ ALL患兒，70%在四年內未出現(xiàn)復發(fā)或死亡(無事件生存率)[2]。

2.Sprycel(達沙替尼)

Sprycel是一種針對費城染色體和SRC基因變異的酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于伊馬替尼(Imatinib)治療后的慢性粒細胞性白血病(chronic myelogenous leukemia)以及費城染色體呈陽性的急性髓性白血病(Ph+ ALL)患者。

▲圖源：indiamart

Sprycel在2006年初次獲得FDA批準，用于治療用于對先前治療藥物(包括伊馬替尼)具有耐藥性或不耐受的費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者。截至目前，Sprycel已獲全球60多個國家批準用于這2個適應癥。此外，Sprycel也獲FDA批準用于新診Ph+CML-CP成人患者，目前已獲全球50多個國家批準該適應癥。在2017年11月和2018年7月，F(xiàn)DA和歐盟批準擴大Sprycel適應癥，納入Ph+CML-CP兒科患者。

2018年，歐洲藥品管理局批準Sprycel(dasatinib，達沙替尼)聯(lián)合化療，用于新確診的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)兒科患者的治療，此次批準使Sprycel成為僅有的一種擁有劑型可用于兒科患者和不能吞咽片劑患者的酪氨酸激酶抑制劑。

▲圖源：news.bms

2017年，在美國芝加哥臨床腫瘤學會年會公布的結果顯示，在新診斷的CML兒科患者和以前未治療的CML兒科患者中，超過90%的患者在48個月的治療中具有無進展生存期[4];同年在美國血液學會(ASH)年會上公布的結果顯示，在新診Ph+ALL兒科患者治療3年期間，Sprycel與化療聯(lián)合治療的無事件生存率(EFS)為65.5%(95%CI:57.7-73.7)、總生存率(OS)為91.5%(95%CI:84.2-95.5)[3]。

3.Tasigna(尼羅替尼)

Tasigna是一種多個靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可用于慢性粒細胞白血病的治療。作為第二代TKI，Tasigna與伊馬替尼(Glivec)相比，具有更好的親脂性和溶解性，對野生型BCR-ABL非活化構象的親和性可提高30倍。

2017年，美國FDA批準用于治療新確診的Ph+ CML-CP成人患者的治療;2018年被美國FDA批準用于新確診的Ph + CML-CP的1歲或1歲以上的患者;Tasigna還可用于治療1歲或1歲以上對酪氨酸激酶抑制劑(Tki)不耐藥的Ph+ CML-CP兒童患者以及用于對伊馬替尼治療耐藥或不耐受成人慢性期和加速期慢性粒細胞白血病患者的治療。

▲圖源：pharmatimes

臨床數(shù)據(jù)指出，新確診的CML患者(年齡2-18歲)經(jīng)過12輪的治療達到了60%的主要分子應答率。在對先前治療產(chǎn)生耐藥的患者中，12輪治療后的主要分子應答率為40.9%[5]。

4.Bosulif(博舒替尼)

Bosulif是一種酪氨酸激酶BCR-ABL雙重抑制劑，通過阻斷促進產(chǎn)生異常粒細胞的酪氨酸激酶的信號傳導發(fā)揮作用,它是繼伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼之后第四個獲批的TKI抑制劑。

▲圖源：indiamart

Bosulif分別于 2012 年 9 月和2013年3年獲得美國FDA和歐盟藥品管理局的批準，用于治療費城染色體陽性慢性粒細胞白血病(Ph +CML)的成人患者，這些患者具有耐藥性或對先前治療不耐受;2017年美國FDA批準了補充新藥申請，將Bosulif(bosutinib，博舒替尼)的適應癥擴大到用于新診斷的Ph + CML的成人患者。

▲圖源：businesswire

BFORE(波舒替尼一線治療白血病髓系白血病的試驗)研究顯示，400 mg Bosulif(波舒替尼)治療 12 個月時達到主要分子反應(MMR)的患者比例顯著較高(47.2%)，相比目前的護理標準 400 mg 伊馬替尼治療組為 36.9%。Bosulif 治療組患者的 12 個月完全細胞反應率(CCyR)為 77.2%，伊馬替尼治療組為 66.4%，而用 Bosulif 治療的患者 CCyR 時間縮短[6]。

5.Iclusig(普納替尼)

Iclusig是第 3 代 BCR-ABL 激酶抑制劑，是一種基于計算和結構的藥物設計平臺開發(fā)的靶向腫瘤學藥物，專門用于抑制BCR-ABL1及其突變的活性。Iclusig可抑制天然BCR-ABL1以及所有BCR-ABL1治療耐藥突變，包括具耐藥性的T315I突變。

▲圖源：indiamart

Iclusig于2012年12月14日被美國食品藥品管理局(FDA) 批準用于治療對酪氨酸激酶抑制藥耐藥或不能耐受的慢性期、加速期或急變期慢性粒細胞白血病(CML)及費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細胞白血病(ALL)。

▲圖源：takeda

2020年12月18日，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準Iclusig(ponatinib，普納替尼)的補充新藥申請(sNDA)，用于治療對至少2種激酶抑制劑有耐藥性或不耐受的慢性期(CP)慢性粒細胞白血病(CML)成人患者。此次批準證實，慢性期慢性粒細胞白血病(CP-CML)仍可在第三代TKI中獲益，這對于慢性期慢性粒細胞白血病患者的后續(xù)治療十分關鍵。

此次Iclusig的獲批基于2期OPTIC試驗(Iclusig治療CML)的數(shù)據(jù)、以及2期PACE試驗(Iclusig治療Ph+ALL和CML)的5年數(shù)據(jù)，OPTIC試驗數(shù)據(jù)顯示，在治療第12個月時，采用新批準的基于緩解的優(yōu)化給藥方案(45mg降低至15mg)的88例患者中，有42%的患者達到≤1%的BCR-ABL1IS，在中位隨訪28.5個月期間，73%的患者維持緩解。PACE試驗數(shù)據(jù)顯示，治療12個月，有55%的患者實現(xiàn)了主要細胞遺傳學緩解(MCyR)[7]。

隨著慢性粒細胞白血病發(fā)病率逐年增長，BCR-ABL 抑制劑的需求將會越來越大，從第 1 個慢性粒細胞白血病的靶向藥物Glivec(伊馬替尼)上市以來，白血病的藥物治療迎來了靶向治療的新時代。目前，研究人員開發(fā)的以Iclusig(普納替尼)為代表的第 3 代 BCR-ABL 激酶抑制劑已獲批上市，可用于更多的BCR-ABL突變類型。相信未來將出現(xiàn)越來越多的BCR-ABL 激酶抑制劑，讓白血病患者擁有更好的預后效果。有關更多白血病治療藥物及方案，可通過熱線電話400-086-8008聯(lián)系厚樸方舟了解。

參考來源：

[1] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/glivec

[2] FDA Approves Gleevec for Children With Acute Lymphoblastic Leukemia

https://www.physiciansweekly.com/gleevec-acute-lymphoblastic-leukemia/

[3] European Commission Approves Bristol-Myers Squibb’s Sprycel (dasatinib) in Combination with Chemotherapy for Treatment of Pediatric Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2019/European-Commission-Approves-Bristol-Myers-Squibbs-Sprycel-dasatinib-in-Combination-with-Chemotherapy-for-Treatment-of-Pediatric-Patients-with-Newly-Diagnosed-Philadelphia-Chromosome-Positive-Acute-Lymphoblastic-Leukemia/default.aspx

[4] Early, Durable Responses Seen with Sprycel (dasatinib) in First- and Second-Line Treatment of Pediatric Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CP-CML)

[5] Tasigna cleared for use in children with rare leukemia

http://www.pharmatimes.com/news/tasigna_cleared_for_use_in_children_with_rare_leukemia_1229023

[6] U.S. FDA Approves Pfizer’s BOSULIF? (bosutinib) for the Treatment of Patients with Newly-Diagnosed Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML)

https://www.businesswire.com/news/home/20171219006261/en/U.S.-FDA-Approves-Pfizer%E2%80%99s-BOSULIF%C2%AE-bosutinib-Treatment

[7] U.S. FDA Approves Supplemental New Drug Application for Takeda’s ICLUSIG? (ponatinib) for Adult Patients with Resistant or Intolerant Chronic-Phase CML

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/u.s.-fda-approves-supplemental-new-drug-application-for-takedas-iclusig-ponatinib-for-adult-patients-with-resistant-or-intolerant-chronic-phase-cml/

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