2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會已圓滿落幕，大會中結(jié)直腸癌治療迎來眾多新進展，尤其是針對局部晚期錯配修復(fù)缺陷直腸癌的免疫單藥治療實現(xiàn)了里程碑式突破，緩解率達100%!針對結(jié)直腸癌的新研究，厚樸方舟整理如下：

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　　▲圖源：onewelbeck

一、免疫治療局部晚期直腸癌實現(xiàn)100%緩解

　　目前，局部晚期直腸癌的標準治療方案是新輔助治療后進行手術(shù)切除。

　　錯配修復(fù)缺陷直腸癌是一種常見的直腸癌類型，約占所有直腸癌的5%-10%。此前，研究人員發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)缺陷轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對PD-1阻斷劑有反應(yīng)，因此研究人員推測，局部晚期錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌或許可以在免疫治療后獲得良好的預(yù)后。

　　為此，美國紐約Memorial Sloan Kettering腫瘤中心的研究團隊開展了一項PD-1抑制劑Dostarlimab治療II期和III期錯配修復(fù)缺陷直腸腺癌患者的臨床研究。結(jié)果證實，通過Dostarlimab治療，局部晚期直腸癌患者得到完全緩解。

　　該研究納入了12例II期和III期錯配修復(fù)缺陷直腸腺癌患者，在僅采用Dostarlimab治療后進行了不低于6個月的隨訪(6-25個月)，結(jié)果顯示，100%的患者均達到臨床完全緩解，在MRI、FDG-PET、電子可視化內(nèi)鏡、直腸指檢或活檢均無腫瘤跡象，且在隨訪期間并未出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)跡象。

　　▲圖源：2022 ASCO年會

　　因此，研究人員認為，錯配修復(fù)缺陷局部晚期直腸癌對PD-1抑制劑單藥治療異常敏感，PD-1抑制劑單藥可作為局部晚期直腸癌的根治性治療手段，有望改變當前局部晚期直腸癌的治療標準。

二、帕尼單抗聯(lián)合化療治療RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌效果優(yōu)異

　　此前，一般認為RAS(KRAS/NRAS) 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者的一線治療通常是基于 5-氟尿嘧啶的化療與貝伐珠單抗或抗表皮生長因子受體 (EGFR)，但是選擇哪種單克隆抗體的效果更好卻并沒有定論。

　　為此，日本研究者進行了一項開放標簽、多中心試驗(PARADIGM試驗)針對RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌采用EGFR抑制劑Vectibix(panitumumab，帕尼單抗)或Avastin(Bevacizumab,貝伐珠單抗)聯(lián)合標準一線化療(mFOLFOX6)的效果進行了對比。

　　該研究納入了未接受過化療的RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗相比，帕尼單抗聯(lián)合mFOLFOX6顯著改善RAS野生型和左側(cè)原發(fā)腫瘤mCRC患者的總生存期，且提高了患者的緩解率和R0切除率，為該人群建立了標準的一線聯(lián)合方案。

　　▲圖源：2022 ASCO年會

三、貝伐珠單抗+化療延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期

　　初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者在通過系統(tǒng)誘導(dǎo)治療縮小體積后，可能有機會接受根治性局部治療。但目前尚未確定優(yōu)選的誘導(dǎo)方案。

　　CAIRO5研究評估了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗與FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移且原發(fā)腫瘤在右側(cè)和/或RAS/BRAF V600E突變患者的效果。結(jié)果證實，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療后的無進展生存期、緩解率、R0/1切除率均優(yōu)于對照組。

　　具體數(shù)據(jù)為，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗(B組)治療后的無進展生存期為10.6個月，對照組(A組)為9.0;緩解率為 52.1%，對照組為32.0%;R0/1切除±消融率為51.4%，對照組為37.4%。但FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗會增加患者治療的毒性(術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為51.2% vs 38.2%)。

　　▲圖源：2022 ASCO年會

四、IV期結(jié)腸癌系統(tǒng)治療前無需切除腫瘤

　　眾所周知，系統(tǒng)化療是無法根治性治療的IV期結(jié)腸癌患者治療的主要手段，顯著延長了患者的生存期。但是目前，是否需要在化療前切除原發(fā)腫瘤并未有定論。

　　此次大會中公布的SYNCHRONOUS和CCRe-IV試驗的聯(lián)合結(jié)果，比較了IV期結(jié)腸癌患者原發(fā)腫瘤切除后系統(tǒng)化療與單純系統(tǒng)化療的效果。

　　研究隊列包括來自SYNCHRONOUS試驗的295例和來自CCRe-IV試驗的98例同時性不可切除轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者，結(jié)果顯示，化療前原發(fā)腫瘤切除術(shù)組中位中生存期為16.7個月，單獨化療組的中位總生存期為18.6個月。

　　▲圖源：2022 ASCO年會

　　也就是說，研究結(jié)果顯示，在化療前切除原發(fā)腫瘤并不會延長新診斷的IV期和伴有同時性不可切除轉(zhuǎn)移灶的結(jié)腸癌患者的生存期。

　　注：同時性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移是指結(jié)直腸癌確診前或確診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移

　　總而言之，ASCO 2022年會中公布的多項針對結(jié)直腸癌的研究有望改變結(jié)直腸癌治療的格局，免疫單藥治療錯配修復(fù)缺陷直腸癌實現(xiàn)100%緩解的研究，將成為局部晚期直腸癌治療的里程碑，有望改變局部晚期直腸癌的治療標準。

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參考來源：

[1]2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會

[2]PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer | NEJM

[3]Rectal Cancer Disappears After Experimental Use of Immunotherapy | Memorial Sloan Kettering Cancer Center

[4]Data from the PARADIGM Trial in Chemotherapy-naive Japanese Patients with Unresectable Advanced Recurrent Colorectal Cancer and Wild-type RAS Gene Presented at the ASCO 2022 Plenary Session

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