據(jù)NHK5月15日?qǐng)?bào)道，日本中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)療協(xié)議會(huì)批準(zhǔn)將諾華的CAR-T細(xì)胞治療方法方法產(chǎn)品Kymriah于5月22起納入醫(yī)保，定價(jià)約3350萬(wàn)日元(約合人民幣210萬(wàn)元)，據(jù)日本厚生勞動(dòng)省稱，此為當(dāng)前日本納入醫(yī)保中的價(jià)格較高的藥品。據(jù)信，該藥將對(duì)現(xiàn)有治療方法無效的部分白血病患者有效。
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日本的公共保險(xiǎn)中有“高額療養(yǎng)費(fèi)制度”，治療費(fèi)的個(gè)人負(fù)擔(dān)部分通常為1至3成，并設(shè)置每月的自負(fù)上限。若“Kymriah”成為公共保險(xiǎn)對(duì)象，治療費(fèi)的大部分將享受醫(yī)保。但由于該藥金額高昂，也有人擔(dān)憂會(huì)對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)財(cái)政造成不好影響。
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據(jù)悉，該藥通過改變從患者身上采集的免疫細(xì)胞的基因來提升其對(duì)癌癥的攻擊力，主要用于治療血癌中25歲以下，“B細(xì)胞急性淋巴性白血病”的患者和“彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤”的患者，僅限用于抗癌藥無效的患者。
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該藥將由制藥巨頭諾華制藥(東京)制造并銷售。因?yàn)樵撍幮枰鋬霰４婊颊弑救说募?xì)胞并運(yùn)輸至美國(guó)進(jìn)行加工，且無法進(jìn)行大量生產(chǎn)，所以定價(jià)如此高昂?！癒ymriah”在美國(guó)的定價(jià)為47.5萬(wàn)美元(約合人民幣326萬(wàn)元)。
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作為全球初款獲批的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，Kymriah已相繼在美國(guó)、歐盟和加拿大獲批。日本在神戶生物醫(yī)學(xué)研究與創(chuàng)新基金會(huì)（FBRI）成功完成Kymriah臨床生產(chǎn)的技能轉(zhuǎn)讓之后，也于今年3月，正式批準(zhǔn)了Kymriah用于治療CD19陽(yáng)性復(fù)發(fā)或難治性（r / r）B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和CD19陽(yáng)性r / r彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），成為靠前個(gè)在亞洲批準(zhǔn)CAR-T治療方法的國(guó)家。
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日本厚生勞動(dòng)省審查了全球注冊(cè)CAR-T臨床試驗(yàn)JULIET和ELIANA的數(shù)據(jù)，包括在日本的研究，鑒于美國(guó)和歐洲等國(guó)家對(duì)已Kymriah效果的認(rèn)可及Kymriah良好的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在日前召開的會(huì)議中，日本中央社會(huì)保險(xiǎn)醫(yī)療協(xié)議會(huì)決定從本月22日開始將Kymriah納入醫(yī)保。該藥通過改變從患者身上采集的免疫細(xì)胞的基因來提升其對(duì)癌癥的攻擊力，主要用于治療B細(xì)胞急性淋巴性白血病的25歲以下患者以及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，且僅限用于抗癌藥無效的患者。同時(shí)，因細(xì)胞治療方法方法方法方法方法產(chǎn)品的相關(guān)副作用，如高燒、低血壓等，預(yù)計(jì)Kymriah起始階段僅會(huì)在數(shù)家醫(yī)院進(jìn)行。
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由于患者的醫(yī)療支付金額有一定上限，而超過限度的部分將由保費(fèi)和稅金來負(fù)擔(dān)，因此日本國(guó)內(nèi)部分專家們擔(dān)心一旦對(duì)高額藥品的保險(xiǎn)適用有所增長(zhǎng)，可能會(huì)對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)財(cái)政產(chǎn)生影響。據(jù)日本厚生勞動(dòng)省預(yù)測(cè)，高峰時(shí)，使用該藥的患者一年將達(dá)216人，總花費(fèi)金額將達(dá)72億日元（約4.5億人民幣）。
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目前，在應(yīng)用免疫治療方法方法方法方法方法方法、再生醫(yī)療及基因編輯等的生物制品大力研發(fā)的背景下，日本高額的醫(yī)藥品正在不斷增加。例如抗癌藥Opdivo，在5年前納入醫(yī)保時(shí)價(jià)格約為3500萬(wàn)日元（約219萬(wàn)人民幣）。但隨著同種藥適應(yīng)癥獲批的增加，藥物的價(jià)格也會(huì)一定幅度的下降，Opdivo較初被批準(zhǔn)用于治療皮膚癌，但此后又批準(zhǔn)了用于治療肺癌等，因此，目前該藥的價(jià)格已降至約960萬(wàn)日元（約60萬(wàn)人民幣），降低了約三分之二。
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對(duì)于此次納入醫(yī)保的Kymriah，目前還不能預(yù)測(cè)今后是否會(huì)增加新適應(yīng)癥，日本厚生勞動(dòng)省考慮到對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)財(cái)政的影響等因素，從今年開始導(dǎo)入了新的制度，將對(duì)此前的治療方法和新批準(zhǔn)的藥物在費(fèi)用和效果等方面進(jìn)行比較，綜合考慮是否降低價(jià)格。
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另外日本衛(wèi)生部的專家小組2月初步批準(zhǔn)兩款備受期待的基因治療方法，除諾華的CAR-T治療方法Kymriah，還有AnGes公司的基因治療方法Collategene(用于治療嚴(yán)重肢體缺血，通過直接注射到患者體內(nèi)形成新的血管以改善血液循環(huán))。估計(jì)每年有15萬(wàn)名日本人患有這種疾病，該疾病影響著許多糖尿病患者，有可能導(dǎo)致截肢。
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總部位于日本大阪的AnGes公司，自1999年成立以來一直致力于Collategene的研發(fā)，它將成為靠前家獲得再生血管治療批準(zhǔn)的日本公司。
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01龐大的市場(chǎng)，引人注目的利好政策
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基因治療方法以其潛在的一次性治療方式而受到極大關(guān)注，有望在多個(gè)未滿足醫(yī)療需求的疾病領(lǐng)域大展拳腳。此類藥物已在歐盟、美國(guó)和其他地方獲得批準(zhǔn)。
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英國(guó)研究咨詢公司Evaluate預(yù)測(cè)，全球基因治療市場(chǎng)將在2024年達(dá)到150億美元，占整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的1％。預(yù)計(jì)基因治療的批準(zhǔn)數(shù)量每年將增長(zhǎng)100％，美國(guó)預(yù)計(jì)每年將批準(zhǔn)10種新產(chǎn)品，日本可能每年批準(zhǔn)不止一種產(chǎn)品。
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世界各國(guó)政府正在精簡(jiǎn)審批程序。通常，新藥從研發(fā)到上市需要耗時(shí)約15年，但基因治療有可能縮短至幾年。美國(guó)FDA在年初表示，將密鑼緊鼓地出臺(tái)一系列相關(guān)指南，以加速該類藥物的批準(zhǔn)。
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此外，預(yù)計(jì)Collategene和Kymriah有資格納入日本國(guó)民健康保險(xiǎn)制度的保險(xiǎn)。但與其他革命性治療方法一樣，兩者都將擁有高昂的價(jià)格標(biāo)簽。在美國(guó)，諾華公司已經(jīng)為Kymriah的一次性輸液設(shè)定了高達(dá)47.5萬(wàn)美元的價(jià)格，而日本的價(jià)格可能接近這一數(shù)額。
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多位消息人士稱，Collategene的治療費(fèi)用為1.8萬(wàn)美元至2.7萬(wàn)美元。
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02CAR-T治療方法Kymriah走了多遠(yuǎn)
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截至目前，全球范圍內(nèi)，Kymriah已被美國(guó)、歐盟、加拿大的監(jiān)管部門批準(zhǔn)。
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2018年，兩款已上市的CAR-T產(chǎn)品銷售額均未達(dá)到預(yù)期，但與Yescarta的2018全年銷售額2.64億美元相比，Kymriah的全年銷售額僅為7600萬(wàn)美元。
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這一很大程度上是由于諾華的制造問題。諾華正在盡大努力來支撐制造業(yè)，包括收購(gòu)歐洲大的細(xì)胞和基因治療方法制造商CellforCure，以及就中國(guó)市場(chǎng)潛在的批準(zhǔn)與西比曼達(dá)成制造協(xié)議。諾華腫瘤學(xué)首席執(zhí)行官Susanne Schaffert表示，現(xiàn)在計(jì)劃制造產(chǎn)能增加了4倍。
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美國(guó)
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2017年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Kymriah上市，用于25歲以下青少年B-ALL患者。這是一個(gè)歷史性的里程碑事件。
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緊接著，2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另外一種CAR-T產(chǎn)品 — Yescarta(吉利德/Kite制藥)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。
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2018年5月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了全球初款CAR-T治療方法Kymriah的第二個(gè)適應(yīng)癥——復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。
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定價(jià)及醫(yī)保方面
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毫無疑問，高昂定價(jià)是這些創(chuàng)新治療方法體現(xiàn)變革性的重要方面。在美國(guó)，Kymriah針對(duì)B-ALL和大B細(xì)胞淋巴瘤定價(jià)分別為47.5萬(wàn)美元和37.3萬(wàn)美元，Yescarta定價(jià)37.3萬(wàn)美元。
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2018年8月2日，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)公布了2019年的較終住院預(yù)付費(fèi)系統(tǒng)(IPPS)，其中包括CAR-T治療的報(bào)銷。自2018年10月1日起，CAR-T將歸類到自體骨髓移植與CC/MCC或T細(xì)胞免疫治療方法方法方法方法方法方法(MS-DRG 016)類，患者需支付基礎(chǔ)的3.6萬(wàn)美元和較高18.65萬(wàn)美元的NTAP(新技能附加付款)。
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終于，2019年2月15日，CMS正式發(fā)布擬議決定備忘錄：批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療方法方法方法方法方法正式納入醫(yī)保！
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歐盟
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去年8月，歐盟委員會(huì)(EMA)同日批準(zhǔn)了兩款CAR-T治療方法，即諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。
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英國(guó)
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早在EMA批準(zhǔn)上市后不到十天 (2018年9月5日)， NHS已經(jīng)與諾華就Kymriah達(dá)成保險(xiǎn)覆蓋協(xié)議，這也標(biāo)志著歐洲國(guó)家初次同意為CAR-T治療方法提供資金。2個(gè)月后(2018年11月16日)，NICE決定介紹諾華Kymriah用于患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過癌癥藥物基金會(huì)(CDF)向諾華申請(qǐng)獲得Kymriah進(jìn)行治療。
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2018年12月7日，NICE發(fā)布較終草案指南，向CDF介紹了吉利德/Kite制藥的Yescarta。
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2019年2月1日，NICE發(fā)布公告稱，復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的成年患者可以通過CDF獲得Kymriah。
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2月中旬，蘇格蘭藥品聯(lián)合會(huì)(SMC)批準(zhǔn)Kymriah納入蘇格蘭NHS，以用于25歲以下患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL患者，稱保密折扣使其“可以接受使用蘇格蘭NHS的有限資源”。此外，該機(jī)構(gòu)將于今年3月對(duì)Kymriah的其他批準(zhǔn)適應(yīng)癥作出決定。
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加拿大
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2018年9月，加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)了該國(guó) CAR-T治療方法Kymriah，用于治療3至25歲的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL兒科和年輕成人患者，以及復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。
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2019年1月，加拿大衛(wèi)生藥品和技能機(jī)構(gòu)(CADTH)召集的一個(gè)專家小組報(bào)告稱，如果制造商降價(jià)，Kymriah應(yīng)該被公開覆蓋，并可能會(huì)使加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)在三年內(nèi)花費(fèi)超過4億美元。
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03國(guó)內(nèi)進(jìn)展如何
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國(guó)內(nèi)方面，早在2017 年4 月，上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)與美國(guó)Kite制藥在中國(guó)上海設(shè)立合作企業(yè) — 復(fù)星凱特。
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2018年9月3日，F(xiàn)KC876 (美國(guó)商品名稱Yescarta) IND正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。復(fù)星凱特已獲得了Kite關(guān)于本品的全部技能授權(quán)，并擁有中國(guó)包括香港、澳門的商業(yè)化權(quán)利。
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諾華則與西比曼生物進(jìn)行戰(zhàn)略合作，西比曼將負(fù)責(zé)Kymriah在中國(guó)的生產(chǎn)和供應(yīng)，諾華則擁有Kymriah的 營(yíng)銷許可權(quán)利。
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此外，南京傳奇、藥明巨諾、銀河生物、恒瑞達(dá)生、科濟(jì)生物、重慶精準(zhǔn)生物的CAR-T免疫治療方法方法方法方法方法方法已在中國(guó)獲批臨床，多家公司已向國(guó)家藥監(jiān)局提交了其CAR-T候選產(chǎn)品的IND申請(qǐng)。根據(jù)clinicaltrials.gov，200余項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)(包括研究者發(fā)起的)正在國(guó)內(nèi)開展，可見研發(fā)火熱程度。
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04Collategene基因治療方法
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AnGes公司正在開發(fā)用于生活方式相關(guān)疾病的基因醫(yī)學(xué)，例如下肢和心臟的血管疾病。由于人口迅速老齡化和飲食習(xí)慣的改變，全世界患有與生活方式有關(guān)的疾病的患者數(shù)量正在增加，因此迫切需要開發(fā)治療這些疾病的高效藥物。該領(lǐng)域的高需求提供了大量商機(jī)。
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Collategene是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)質(zhì)粒。與其它使用病毒載體進(jìn)行遞送的基因治療方法不同，其實(shí)使用的裸質(zhì)粒載體具有免疫原性和毒性更低的優(yōu)勢(shì)，不存在基因整合的風(fēng)險(xiǎn)(例如，防止隨機(jī)插入激活癌基因)，也可以消除其他與使用病毒有關(guān)的副作用，例如感染。此外，在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中更方便，更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
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▲治療策略和藥物靶標(biāo)（圖片來源：AnGes）
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▲Collategene作用機(jī)制（圖片來源：NHK新聞）
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另一方面，近年來在病毒載體不受威脅性方面已取得了許多成就，并且歐盟已經(jīng)相繼批準(zhǔn)兩款基于腺相關(guān)病毒(AAV)和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品；美國(guó)也已于2017年批準(zhǔn) AAV基因治療方法。
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不管是基于何種技能，基因治療都有望在未來獲得極大的發(fā)展，讓我們共同期待！
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