Ionis公司是反義RNA治療方法方面的行業(yè)權(quán)威專家，已利用其專有的反義RNA技能，創(chuàng)建了一個(gè)龐大的首創(chuàng)或同類優(yōu)質(zhì)的藥物管線，在研藥物超過40種，并與多個(gè)行業(yè)巨頭達(dá)成了戰(zhàn)略合作。近日，該公司與旗下公司Akcea Therapeutics聯(lián)合宣布了反義RNA藥物Waylivra(volanesorsen)治療家族性部分脂肪營養(yǎng)不良(FPL)臨床研究BROADEN的頂線結(jié)果。結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，Waylivra治療組甘油三酯水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。除了達(dá)到主要終點(diǎn)之外，該研究還達(dá)到了一個(gè)重要的次要終點(diǎn)——肝臟脂肪在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

FPL是一種罕見的以代謝異常為特征的脂類疾病，包括高甘油三酯血癥、肝臟脂肪升高、極端的胰島素抵抗和全身脂肪分布異常。Waylivra是基于Ionis專有反義RNA技能開發(fā)的一款藥物，旨在減少ApoC-III的產(chǎn)生，這是一種在肝臟中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)血漿甘油三酯方面發(fā)揮著中心作用，而且還可能影響其他代謝參數(shù)。

BROADEN研究的目的是評(píng)估Waylivra對(duì)FPL患者甘油三酯水平和其他代謝參數(shù)的影響。這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究共入組了40例患者(≥18歲)，這些患者經(jīng)臨床診斷為FPL以及高甘油三酯血癥和脂肪肝。研究中，對(duì)患者進(jìn)行皮下注射Waylivra或安慰劑治療。

研究結(jié)果顯示：(1)治療3個(gè)月時(shí)，Waylivra治療組甘油三酯水平較基線顯著降低88%、安慰劑組降低22%(主要終點(diǎn)：p<0.001)，顯著降低甘油三酯在整個(gè)12個(gè)月研究期間維持。(2)治療12個(gè)月時(shí)，Waylivra治療組肝臟脂肪較基線顯著降低51.9%、安慰劑組增加1.5%(p=0.004)。(3)不受威脅性方面，Waylivra治療的患者中較常見的不良事件為輕度或中度，包括注射部位反應(yīng)、鼻咽炎、尿路感染和血小板水平降低。沒有發(fā)生嚴(yán)重的血小板下降。

Akcea Therapeutics首席醫(yī)療官Louis O'Dea表示：“我們對(duì)Waylivra治療FPL患者大幅降低甘油三酯和肝脂肪含量的有效性和不受威脅性感到非常滿意。我們將在內(nèi)部對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，并與該領(lǐng)域的專家一起確定該項(xiàng)目較合適的下一步?！?/p>

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在歐盟，Waylivra于今年5月獲批，成為全球 也是 一個(gè)治療家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS)的藥物。該藥適應(yīng)癥為：輔助飲食控制，用于對(duì)飲食控制和降甘油三酯治療方法一直控制不佳、存在胰腺炎高風(fēng)險(xiǎn)、并且經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)的FCS成人患者的治療。

此次批準(zhǔn)，基于III期臨床研究APPROACH、正在開展的APPROACH開放標(biāo)簽擴(kuò)展(OLE)研究、III期COMPASS研究的數(shù)據(jù)。III期appROACH研究是迄今為止在FCS患者群體中開展的大規(guī)模的研究，數(shù)據(jù)顯示，治療3個(gè)月后，與安慰劑相比，Waylivra將甘油三酯水平降低了77%。該研究中，較常見的不良事件是注射部位反應(yīng)和血小板水平降低。

值得一提的是，在美國方面，雖然Waylivra在2018年5月獲得了FDA咨詢委員會(huì)介紹批準(zhǔn)的積極意見，但卻在2018年8月底被FDA無情拒絕。據(jù)分析人士認(rèn)為，F(xiàn)DA的決定可能與Waylivra相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)突然且意外降低的副作用有關(guān)，也可能對(duì)Akcea公司提出的在臨床試驗(yàn)中并未被驗(yàn)證過的血小板監(jiān)測(cè)頻率和方法存在很大的疑問。目前，Akcea和Onis正在努力確定Waylivra在美國的監(jiān)管途徑。

FCS是一種極為罕見、具有毀滅性的遺傳性疾病，由脂蛋白脂酶(LPL)功能受損引起，其特是嚴(yán)重的高甘油三酯血癥(>880mg/dL)，并存在不可預(yù)測(cè)且潛在致命的急性胰腺炎。由于LPL功能有限，F(xiàn)CS患者不能分解乳糜微粒，這是一種甘油三酯占90%的脂蛋白顆粒。除了胰腺炎之外，F(xiàn)CS患者還面臨著長久性器官損傷而引起的慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括慢性胰腺炎和胰腺源性糖尿病。FCS患者可能經(jīng)歷的日常癥狀包括腹痛、全身疲勞以及影響其工作能力的認(rèn)知障礙。FCS患者還會(huì)經(jīng)歷主要的情緒和心理社會(huì)影響，包括焦慮、社交退縮、抑郁和腦霧(brain fog)。

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