【本文為疾病百科知識(shí)，僅供閱讀】 2018-07-03 作者：厚樸方舟
多年以來(lái)，
糖尿病一直是一種困擾我們的慢性疾病。醫(yī)藥學(xué)家們做了各種各樣的嘗試，經(jīng)過(guò)不懈的努力，也并沒(méi)有研制出能根治
糖尿病藥，美國(guó)制藥巨頭默沙東研制出了每周只需服用一次的DPP-4抑制劑。作為一種美國(guó)糖尿病新藥，DPP4因效果顯著，且低血糖的風(fēng)險(xiǎn)比較低，不良反應(yīng)少，而被大眾所認(rèn)可。美國(guó)糖尿病新藥研制已經(jīng)走在了世界的前沿。根據(jù)研究表明，DPP-4抑制劑的作用比想象中更加復(fù)雜。
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正常情況下進(jìn)餐后，小腸分泌腸促胰素，促進(jìn)餐后胰島素分泌降低血糖，口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應(yīng)被稱(chēng)為腸促胰素效應(yīng)。
2型糖尿病患者的腸促胰素效應(yīng)明顯降低，餐后葡萄糖耐量降低。腸促胰素主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP），它們極易被DPP-4分解失活。因此我們預(yù)期，通過(guò)升高腸促胰素的水平，DPP-4抑制劑可能改善2型糖尿病患者的腸促胰素效應(yīng)。然而，采用DPP-4抑制劑治療后，2型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)有明顯獲益，但是腸促胰素效應(yīng)并未顯著改善。可能的解釋是DPP-4抑制劑不僅改善了β細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖的應(yīng)答，對(duì)靜脈血糖的應(yīng)答也發(fā)生相似改善，使得腸促胰素效應(yīng)的數(shù)值大?。ㄍㄟ^(guò)β細(xì)胞對(duì)靜脈血糖的應(yīng)答/β細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖應(yīng)答表示）保持不變。
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既往人們認(rèn)為，DPP-4抑制劑可以改善血糖，僅僅是因?yàn)樗梢栽黾覩LP-1的內(nèi)分泌活性?，F(xiàn)有證據(jù)表明，DPP-4抑制劑的作用機(jī)制可能還涉及其他途徑及底物。
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迷走神經(jīng)信號(hào)通路
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一項(xiàng)研究選擇性敲除了小鼠結(jié)狀神經(jīng)節(jié)中的GLP-1受體，結(jié)果導(dǎo)致餐后血糖水平升高，胰島素應(yīng)答減弱，這表明迷走神經(jīng)信號(hào)可能參與了內(nèi)源性GLP-1的降血糖作用。DPP-4抑制劑通過(guò)GLP-1受體依賴(lài)的機(jī)制增強(qiáng)小鼠體內(nèi)葡萄糖誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)活性，低劑量給藥仍然可以改善葡萄糖耐量和胰島素分泌。然而，嚙齒動(dòng)物之外的其他健康受試體（如豬、人等），其神經(jīng)通路被阻斷后外源性GLP-1的腸促胰素效應(yīng)并未減弱。迷走神經(jīng)信號(hào)通路在
糖尿病治療中的作用有待進(jìn)一步研究。
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胰島內(nèi)局部信號(hào)通路
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一些報(bào)告指出，胰腺內(nèi)某些部位可能也產(chǎn)生GLP-1和GIP。通常胰高血糖素原在小腸L細(xì)胞內(nèi)的激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）1/3作用下產(chǎn)生GLP-1，而在胰腺α細(xì)胞內(nèi)，則在PC-2作用下產(chǎn)生胰高血糖素。然而，研究人員在嚙齒動(dòng)物和人α細(xì)胞及胰島培養(yǎng)物中也觀察到PC 1/3及GLP-1。此外，高血糖情況下，PC 1/3表達(dá)和胰腺GLP-1生成均增加。這些證據(jù)表明，DPP-4抑制劑的抗高血糖作用可能涉及旁分泌系統(tǒng)增強(qiáng)，胰腺局部產(chǎn)生的GLP-1增加。然而，灌注的豬胰腺研究未能顯示DPP-4抑制劑對(duì)胰島素分泌的任何直接影響，此外，小腸與潛在胰腺來(lái)源的GLP-1對(duì)DPP-4抑制劑的相對(duì)重要性仍有待確定。
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對(duì)胃腸蠕動(dòng)的影響
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研究表明，外源性GLP-1可延緩胃排空，因此研究人員推測(cè)，DPP-4抑制劑的作用也可能延緩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向小腸轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，從而延緩吸收并限制餐后血糖水平升高。內(nèi)源性GLP-1可能對(duì)胃排空有抑制作用，但DPP-4抑制劑的研究卻并未或者僅輕微影響胃排空?？偠灾?，DPP-4抑制劑通過(guò)減緩胃腸蠕動(dòng)以限制餐后血糖水平升高似乎并不太可能。
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其他底物
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除了前面多次提到的GLP-1外，理論上還有許多其他底物可能參與介導(dǎo)DPP-4抑制劑的代謝作用：
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PYY
PYY是DPP-4的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，可減少食物攝取、參與調(diào)解β細(xì)胞功能等。DPP-4抑制劑可導(dǎo)致PYY水平顯著降低，PYY引起的厭食癥狀相應(yīng)減弱，可能會(huì)部分抵消GLP-1的食欲抑制作用，這解釋了為什么DPP-4抑制劑導(dǎo)致GLP-1水平升高，但是對(duì)體重的影響相對(duì)中性。
GIP
小鼠研究顯示，GIP可能參與介導(dǎo)了DPP-4抑制劑的部分降血糖作用，然而2型糖尿病患者體內(nèi)GIP活性可能由于糖毒性而受損。因此推測(cè)，DPP-4抑制劑的初始作用可能主要通過(guò)GLP-1介導(dǎo)，血糖得到改善后，GIP活性逐漸升高，可幫助進(jìn)一步提高DPP-4抑制劑的抗高血糖作用。
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SDF-1
DPP-4抑制劑可導(dǎo)致SDF-1表達(dá)增加，SDF-1α可增加β細(xì)胞存活的可能，可能也會(huì)通過(guò)促進(jìn)α細(xì)胞中PC 1/3活性來(lái)增強(qiáng)胰腺GLP-1的產(chǎn)生。因此，DPP-4抑制劑可能通過(guò)增強(qiáng)局部SDF-1α的分泌，及促進(jìn)SDF-1α和胰島GLP-1之間的相互作用而影響β細(xì)胞功能。
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垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）：PACAP是一種神經(jīng)肽，可參與胰島功能調(diào)節(jié)，在葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起作用。使用DPP-4抑制劑后，外源性PACAP促胰島素和降血糖作用增強(qiáng)。然而，內(nèi)源性PACAP的代謝是否也受到DPP-4抑制劑的影響，以及它在DPP-4抑制劑降糖效果中的作用尚未可知。
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綜上所述，腸促胰素在介導(dǎo)DPP-4抑制劑的降糖作用中發(fā)揮了重要作用，DPP-4抑制劑的作用機(jī)制除了系統(tǒng)內(nèi)分泌途徑，還可能通過(guò)局部、神經(jīng)和內(nèi)分泌途徑介導(dǎo)。
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在2型糖尿病的治療過(guò)程中，DPP-4抑制劑僅可將活化的腸促胰素水平提高2-3倍，這可能限制DPP-4抑制劑作用的有效性，因此需要尋求新的方法進(jìn)一步提高其有效性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍可進(jìn)一步降低HbA1c，這可能是由于二甲雙胍可刺激內(nèi)源性GLP-1分泌，同時(shí)DPP-4抑制劑保護(hù)其不受水解。同理，DPP-4抑制劑與其他可增強(qiáng)腸促胰素分泌的藥物聯(lián)用也可取得良好效果。
DPP-4抑制劑作為一種美國(guó)糖尿病新藥，給了糖尿病患者很大的便利，也給了糖尿病的研究者們極大的鼓舞。在不久的未來(lái)，相信一定會(huì)出現(xiàn)可以根治糖尿病的藥，不止是美國(guó)，對(duì)抗糖尿病，是全人類(lèi)的任務(wù)，因?yàn)樗臀覀冃萜菹嚓P(guān)?，F(xiàn)在是美國(guó)糖尿病新藥，未來(lái)怎樣，誰(shuí)有說(shuō)的好呢。
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