53名可評(píng)估反應(yīng)的患者反應(yīng)率為77.4％，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月。值得一提的是，這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應(yīng)率為55％！

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ROS1是一種受體酪氨酸激酶，可作為各種細(xì)胞功能的通斷開關(guān)。在異常情況下，ROS1被改變以不斷地發(fā)信號(hào)通知細(xì)胞不正常地生長(zhǎng)，擴(kuò)散和存活，使細(xì)胞發(fā)生癌變。ROS1重排出現(xiàn)在1％-2％肺癌患者。

“數(shù)據(jù)看起來(lái)非常令人興奮。希望entrectinib可以取代crizotinib（克唑替尼）作為抗ROS1陽(yáng)性NSCLC的一線治療方法，”科羅拉多大學(xué)癌癥中心胸科主任Robert C. Doebele醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。


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Robert C. Doebele博士及其同事表示，entrectinib將進(jìn)一步超過(guò)克唑替尼作為針對(duì)ROS1 +非小細(xì)胞肺癌的一線治療。圖片來(lái)源：科羅拉多大學(xué)癌癥中心

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Doebele博士指出，克唑替尼和entrectinib試驗(yàn)之間的一個(gè)主要區(qū)別源于克唑替尼通常不能穿透大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），entrectinib已經(jīng)顯示出有效的CNS活性。

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不受威脅性：

355例接受entrectinib?治療的患者不僅包括肺癌患者，還包括多種實(shí)體腫瘤患者，大多數(shù)患者僅報(bào)告輕度（1級(jí)或2級(jí)）副作用，包括疲勞，頭暈，體重增加，惡心，便秘和腹瀉。31％的患者出現(xiàn)3級(jí)副作用，由于治療相關(guān)的副作用，僅有3.9％的患者停止治療。基于這些結(jié)果，該研究稱entrectinib“具有可控制的不受威脅性”。

結(jié)果來(lái)自研究ALKA，STARTRK-1，STARTRK-2（ClinicalTrials.gov編號(hào)NCT02097810和NCT02568267）。

Entrectinib帶來(lái)的持續(xù)改善和完全緩解！

故事的關(guān)鍵字是持續(xù)改善和完全緩解！

2013年的一個(gè)艷陽(yáng)天，一個(gè)抽了30年煙的45歲大叔迎來(lái)晴天霹靂，IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤，胸壁上還有一個(gè)用手都可以摸得到的5厘米的腫瘤；更糟的是，CT顯示他的腦部已經(jīng)有有15-20個(gè)左右的轉(zhuǎn)移灶（有些太小了，有的連在一起，具體多少個(gè)數(shù)不清楚了，還未出現(xiàn)臨床癥狀），做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測(cè)后，都沒(méi)有突變……

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他開始嘗試四種不同的方案，卡鉑+培美曲塞、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽）以及救活了美國(guó)總統(tǒng)的逆天“神藥”PD-1（keytruda），然并卵，病情繼續(xù)惡化……

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在主治醫(yī)生的建議下，他做了全基因組測(cè)序，終于發(fā)現(xiàn)了一個(gè)罕見的突變（陽(yáng)性率大約是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突變，
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那個(gè)年代，國(guó)內(nèi)估計(jì)還沒(méi)幾個(gè)人知道這個(gè)基因，它是NTRK家族基因重排中的一種，NTRK基因目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有3個(gè)，NTRK1、NTRK2、NTRK3。

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當(dāng)時(shí)在國(guó)內(nèi)外都還沒(méi)有針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物上市，但是美國(guó)就是好啊，新藥研發(fā)就是多啊，大叔很幸運(yùn)的入組了針對(duì)這類突變的新藥Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的臨床試驗(yàn)。

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接下來(lái)就是見到奇跡的時(shí)刻：

大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周后，疼痛和呼吸困難癥狀消失，不在需要吸氧，并且，全身的腫瘤縮小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！腦部腫瘤大部分消退；吃藥5個(gè)月，癥狀不斷改善，全身的腫瘤縮小77%，腦轉(zhuǎn)移完全消失?。?！
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第26天（C，D）和第155天（E，F(xiàn)）胸部圖像，腫瘤縮小77%

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吃藥前箭頭指的都是腫瘤，20幾個(gè)，吃藥26天（DF）大部分消失， 吃藥155 天（GI）腫瘤完全消失！

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另一位75歲女性患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者也同樣幸運(yùn)：

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• 原發(fā)性結(jié)腸腫瘤。

• 腹膜癌病。

• 肝轉(zhuǎn)移。

每周口服1600mg / m?2恩曲替尼一周一次，連續(xù)4天（即4天/ 3天休息），每28天連續(xù)三周。治療八周后，病灶明顯縮小。
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肝轉(zhuǎn)移瘤明顯萎縮

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案例還有很多，不在此一一列列舉了。就像LOXO-101，我們希望這些廣譜的抗癌藥能盡早上市，造福更多的癌癥患者！

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?Entrectinib：NTRK/ROS1/ALK抑制劑！

▲Entrectinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Medicinal Products）
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Entrectinib（RXDX-101）是生物制藥公司Ignyta靠前個(gè)通過(guò)臨床靠前階段轉(zhuǎn)入全球關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)的治療方法。

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Pan-TRK抑制劑entrectinib（RXDX101）在多種局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤類型中同時(shí)進(jìn)行測(cè)試，作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。

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在較近報(bào)告的兩項(xiàng)正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)（ALKA-372-001和STARTRK-1）的結(jié)果中，總共119名患者有一系列實(shí)體瘤類：

• I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示entrectinib耐受性良好，迄今尚無(wú)累積毒性或腎，肝或心臟的證據(jù)。

• 在4例NTRK 陽(yáng)性顱外實(shí)體瘤患者中有4例全部響應(yīng);ROS1 陽(yáng)性NSCLC患者的緩解率為75％（24/32）; 包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的完全和持久響應(yīng)。

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關(guān)于STARTRK-2籃子研究：

STARTRK-2是一項(xiàng)2期公開標(biāo)簽、多中心、全球“籃子”研究，評(píng)估entrectinib治療具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

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中期分析結(jié)果顯示：

• Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中證明了78%由研究者確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）和69%由盲法獨(dú)立中央審查（BICR）確認(rèn)的ORR；

• Entrectinib表現(xiàn)出持久的效果，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）達(dá)到28.6個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到29.6個(gè)月；

• 觀察到引人注目的CNS活性，在有可測(cè)量CNS擴(kuò)散的患者中，BICR確認(rèn)的顱內(nèi)ORR達(dá)到83%；

• Entrectinib耐受

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