膽管癌包括肝內膽管癌、肝門部膽管癌以及遠端膽管癌，是惡性程度較高的腫瘤類型。美國在膽管癌治療領域有著豐富的經(jīng)驗，近年來也開創(chuàng)出不少創(chuàng)新方法，為膽管癌患者的治療帶來了新的方向，提高了膽管癌的生存期。那么，美國治療膽管癌有哪些優(yōu)勢呢？

▲圖源：創(chuàng)客貼

治療方法的不斷進步

治療方法的不斷進步讓膽管癌治療的效果不斷提升，膽管癌的生存期也在逐步增長。

手術治療

手術治療是膽管癌主要的治療手段。根據(jù)腫瘤發(fā)生部位不同，膽管癌可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌，三種膽管癌的手術方式也有一定的差異，如肝內膽管癌采用肝切除術治療、遠端膽管癌手術常采用胰十二指腸切除術(Whipple's手術)等。

近年來，隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，微創(chuàng)手術和新輔助治療的出現(xiàn)進一步提高了膽管癌手術治療的效果。

微創(chuàng)手術

目前已有多項研究證實，微創(chuàng)手術的出現(xiàn)可以改善膽管癌患者的短期效果。

2021年發(fā)布的一項研究指出，針對肝內膽管癌，腹腔鏡及達芬奇機器人手術在降低輸血率、縮短住院時間、減少術后疼痛和減少術后并發(fā)癥等方面具有顯著優(yōu)勢[1]。

肝門部膽管癌根治術雖然手術復雜、難度大，但仍然不是腹腔鏡微創(chuàng)手術的禁區(qū)。與開腹手術相比，腹腔鏡手術的手術時間更短、失血更少、并發(fā)癥發(fā)生率更低，甚至對于部分III型、IV型等難度較大的患者仍可行腹腔鏡手術[2]。

2021年發(fā)表的一項研究針對微創(chuàng)與開放式胰十二指腸切除術治療遠端膽管癌的術后并發(fā)癥和長期腫瘤學結果進行了比較，研究結果顯示，微創(chuàng)胰十二指腸切除術治療遠端膽管癌顯現(xiàn)出與開放手術相當?shù)男g后并發(fā)癥和長期腫瘤生存率[3]。

新輔助治療

采用新輔助治療，可以顯著提高膽管癌手術的可切除率，進一步提高膽管癌患者的預后。

在2021年發(fā)表的一項針對膽管癌新輔助治療的綜合性分析中，研究人員回顧了此前多項針對膽管癌新輔助治療的研究，證實了新輔助治療可以提高膽管癌的R0切除率。如20119年的一項研究中，采用5-氟尿嘧啶、外照射放療(EBRT) ±近距離放療進行新輔助治療的R0切除率為91.7%；2017年采用全身化療（5-氟尿嘧啶或吉西他濱）加 EBRT進行新輔助治療的R0切除率為83.3%等[4]。

2020年的一項研究揭露，通過新輔助放化療聯(lián)合肝移植，可將膽管癌的生存期提高至53個月，1 年、3 年和 5 年生存率分別為 81%、69% 和 55%[5]。

需要注意的是，由于膽管癌手術的難度比較大，要求主刀醫(yī)師具備豐富的臨床經(jīng)驗。因此，確診膽管癌后應及時選擇經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行診治。

放射治療

放射治療在膽管癌的治療中發(fā)揮著關鍵作用，尤其是在可切除膽管癌的新輔助治療和不可切除的局部晚期膽管癌治療中。

近年來，針對放射治療的研究不斷增多，放射治療技術也正在向更精準化邁進。質子治療作為一種新興的放療手段，近年來逐漸出現(xiàn)在肝內膽管癌的治療領域。由于質子治療的獨特性質，其對附近危及器官(OAR)的照射更小，可以進一步降低膽管癌放射治療的毒副作用。

但是需要注意的是，目前質子治療多用于部分肝內膽管癌。

2018年發(fā)表的一項前瞻性II期研究的結果顯示，肝內膽管癌患者接受質子治療后2年腫瘤局部控制率和總生存率分別為94%和47%[6]。

▲圖源：參考來源[6]

根據(jù)PTCOG的統(tǒng)計，目前在全球范圍內，美國的質子治療中心接診的患者數(shù)量在全球內數(shù)一數(shù)二。

藥物治療

包括化療、靶向及免疫治療在內的藥物治療是膽管癌治療的重要選擇，尤其適用于晚期膽管癌，可以顯著延長晚期膽管癌患者的生存期。

近年來，以靶向治療、免疫治療為主的精準藥物治療已經(jīng)在膽管癌治療領域嶄露頭角，成為許多晚期膽管癌患者的重要選擇。

一、靶向治療

自2020年靶向藥物Pemazyre率先獲批美國FDA的批準后，靶向治療在晚期膽管癌治療領域大放異彩。截止到目前已有5款靶向藥物獲批于臨床，分別針對FGFR、IDH1以及BRAF V600E靶點。

FGFR靶點

Pemazyre：2020年4月，Pemazyre率先獲得美國FDA批準，用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者[7]。

Truseltiq：2021年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準Truseltiq（infigratinib），用于治療先前接受過治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌（CCA）患者[8]。

Lytgobi：2022年10月，美國FDA已加速批準Lytgobi（futibatinib）上市，用于治療攜帶FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或轉移性肝內膽管癌經(jīng)治成人患者[9]。研究結果顯示，Lytgobi治療膽管癌的1年生存率為73.1%[10]。

IDH1靶點

2021年8月，F(xiàn)DA批準靶向治療藥物Tibsovo（ivosidenib）用于治療攜帶IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌成人患者，成為率先獲批用于治療這一患者群體的靶向治療。

全球3期ClarIDHy試驗結果顯示，Tibsovo顯著延長了膽管癌患者的無進展生存期和總生存期（中位PFS：2.7個月 vs 1.8個月；中位OS：10.3個月 vs 7.5個月）[11]。

BRAF V600E靶點

2022年美國FDA加速批準BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib，達拉非尼）+MEK抑制劑Mekinist（trametinib，曲美替尼）的組合治療，用于治療接受前期治療后疾病出現(xiàn)進展并且沒有滿意的替代治療選擇的，攜帶BRAF V600E的無法切除或轉移性實體瘤成人和6歲以上兒科患者（包括膽管癌）。

研究結果顯示，Tafinlar+Mekinist治療攜帶BRAF V600E的實體瘤患者緩解率達到80%[12]。

二、免疫治療

相比靶向治療，免疫治療的進展相對緩慢，2022年頭款免疫治療才獲批于臨床，截止到目前，美國僅獲批2款免疫治療。

2022年9月，美國FDA批準抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab，度伐利尤單抗）與化療聯(lián)用，一線治療局部晚期或轉移性膽管癌（BTC），這是FDA率先批準的膽管癌免疫治療！

▲圖源：參考來源[13]

研究評估了Imfinzi+吉西他濱+順鉑一線治療晚期膽管癌的效果。結果顯示，Imfinzi聯(lián)合化療的組合治療將膽管癌患者的死亡風險降低了20%，Imfinzi組的中位總生存期為12.8個月，對照組僅為11.5個月；Imfinzi組的中位無進展生存期為7.2個月，對照組僅為5.7個月；Imfinzi組的緩解率為27%，對照組僅為19%。

2023年11月，美國FDA批準其重磅PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）與吉西他濱和順鉑聯(lián)用，用以治療局部晚期不可切除或轉移性膽道癌（BTC）患者。這是膽管癌第二款免疫治療，也是Keytruda在治療胃腸道癌癥獲批的第六個適應癥[14]。

▲圖源：參考來源[14]

研究結果顯示，中位隨訪25.6個月時，Keytruda將膽管癌患者的死亡風險降低了17%，中位總生存期為12.7個月，而對照組為10.9個月；Keytruda聯(lián)合化療的1年生存率為52%，對照組為44%；Keytruda聯(lián)合化療的2年生存率為24.9%，對照組為18.1%[15]。

除了以上獲批的藥物外，美國還有不少針對膽管癌的臨床試驗，比如SGNTUC-019研究結果顯示，HER2高選擇性靶向藥Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2過表達的晚期膽管癌患者效果顯著疾病控制率（DCR）為76.7%[16]。

更精準的病理分期及多學科診療

對于膽管癌，精準的分型、分期至關重要。膽管癌的治療手段需要根據(jù)患者的腫瘤分期、位置、患者的身體情況等綜合判斷，進行包括手術、放療、化療、靶向及免疫治療在內的多學科綜合治療，才能進一步延長患者的生存期，提高患者的預后效果。

美國的醫(yī)院非常重視膽管癌的病理分期和多學科診療，檢查結果出來后，先會進行腫瘤綜合委員會討論，確定患者的腫瘤分期并商討適合患者的治療手段，制定規(guī)范化、個體化的治療方案。

規(guī)范化

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡每年發(fā)布膽管癌臨床實踐指南（NCCN指南）、美國臨床腫瘤學會每年編著膽管癌領域的ASCO臨床實踐指南，這些指南的出現(xiàn)針對不同的臨床表現(xiàn)，為臨床醫(yī)師提供正確的處理步驟和流程，使患者獲得更好的臨床診治效果。

個體化

美國醫(yī)生將每位膽管癌患者視作獨立的個體，進行多學科咨詢，包括外科、腫瘤內科、放療科、病理科、影像科等成員；制定全方位的個體化治療方案，避免了盲目，低效，甚至錯誤的治療。

參考來源：

[1]Owen ML, Beal EW. Minimally Invasive Surgery for Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Patient Selection and Special

Considerations. Hepat Med. 2021 Dec 22;13:137-143. doi: 10.2147/HMER.S319027. PMID: 35221734; PMCID: PMC8866996.

[2]Perihilar cholangiocarcinoma: are we ready to step towards minimally invasiveness? | SpringerLink

https://link.springer.com/article/10.1007/s13304-020-00752-3

[3]Comparison of postoperative complications and long‐term oncological outcomes in minimally invasive versus open pancreatoduodenectomy for distal cholangiocarcinoma: A propensity score‐matched analysis - Kim - 2022 - Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences - Wiley Online Library

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jhbp.1067

[4]Neoadjuvant therapy for cholangiocarcinoma: A comprehensive literature review - ScienceDirect

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294221000526#bib0041

[5]Zaborowski A, Heneghan HM, Fiore B, Stafford A, Gallagher T, Geoghegan J, Maguire D, Hoti E. Neoadjuvant

Chemoradiotherapy and Liver Transplantation for Unresectable Hilar Cholangiocarcinoma: The Irish Experience of the Mayo

Protocol. Transplantation. 2020 Oct;104(10):2097-2104. doi: 10.1097/TP.0000000000003114. PMID: 31972704.

[6]Badiyan SN, Hallemeier CL, Lin SH, Hall MD, Chuong MD. Proton beam therapy for gastrointestinal cancers: past,

present, and future. J Gastrointest Oncol. 2018 Oct;9(5):962-971. doi: 10.21037/jgo.2017.11.07. PMID: 30505599; PMCID: PMC6219962.

[7] インサイト?コーポレーション、ペマジール?（ペミガチニブ）の國內製造販売承認取得を発表

https://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000004.000060544.html

[8] BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM

(infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

[9]FDA Approves Taiho's LYTGOBI? (futibatinib) Tablets for Previously Treated, Unresectable, Locally Advanced or

Metastatic Intrahepatic Cholangiocarcinoma

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-taihos-lytgobi-futibatinib-tablets-for-previously-treated-unresectable-locally-advanced-or-metastatic-intrahepatic-cholangiocarcinoma-301638254.html

[10]Taiho Oncology Announces Updated Efficacy and Safety Data for Futibatinib in Cholangiocarcinoma at 2022

ASCO Annual Meeting

[11] Servier Announces FDA Approval of TIBSOVO? (ivosidenib tablets) in IDH1-Mutated Cholangiocarcinoma

https://www.prnewswire.com/news-releases/servier-announces-fda-approval-of-tibsovo-ivosidenib-tablets-in-idh1-mutated-cholangiocarcinoma-301363055.html

[12]Novartis Tafinlar + Mekinist receives FDA approval for https://www.globenewswire.com/news-release/2022/06/22/2467557/0/en/Novartis-Tafinlar-Mekinist-receives-FDA-approval-for-first-tumor-agnostic-indication-for-BRAF-V600E-solid-tumors.html

[13]FDA approves durvalumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-locally-advanced-or-metastatic-biliary-tract-cancer?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

[14]FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Gemcitabine and Cisplatin as Treatment for Patients With

Locally Advanced Unresectable or Metastatic Biliary Tract Cancer - Merck.com

https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-gemcitabine-and-cisplatin-as-treatment-for-patients-with-locally-advanced-unresectable-or-metastatic-biliary-tract-cancer/

[15]Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Significantly Improved Overall Survival Compared to

Chemotherapy Alone in Patients With Advanced or Unresectable Biliary Tract Cancer - Merck.com

https://www.merck.com/news/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-significantly-improved-overall-survival-compared-to-chemotherapy-alone-in-patients-with-advanced-or-unresectable-biliary-tract-cancer/

[16]Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): A phase 2 basket study. | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4007?af=R

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