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淋巴瘤，分為
霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種。淋巴瘤是淋巴細(xì)胞惡變，不斷增生，形成腫塊，對身體產(chǎn)生影響。根據(jù)病癥不同，治療方法也不一樣。淋巴瘤的主要原因是病毒感染，或者免疫因素，也有可能是因為遺傳。大多數(shù)淋巴瘤是不能被切除的，只能通過藥物治療。近日，日本研制出了一種治療非霍奇金淋巴瘤新藥，已經(jīng)獲得FDA突破性治療方法認(rèn)定和優(yōu)先評審。接下來讓我們一起了解一下這種非霍奇金淋巴瘤新藥吧。
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根據(jù)中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社的Poteligeo（mogamulizumab）在今天通過了美國FDA的突破性治療方法認(rèn)定和優(yōu)先審評。適應(yīng)癥為接受過至少一次全身性治療方法的復(fù)發(fā)或難治性蕈樣真菌病（mycosis fugoides， MF）或塞扎里綜合癥（Sezary syndrome， SS）成年患者。
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在眾多類型的非霍奇金淋巴瘤中，有一種亞型叫做皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。其中，MF與SS是這種疾病較為常見的兩種類型?；颊叩钠つw上會有標(biāo)志性的惡性T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)。隨著病情的推移，這種疾病較終可能會影響到皮膚、血液、淋巴結(jié)、以及臟器。
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一、淋巴瘤新藥：MF/SS流行病學(xué)
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非霍奇金淋巴瘤是由于淋巴細(xì)胞癌變導(dǎo)致的癌癥。在我國其發(fā)病率遠(yuǎn)高于霍奇金淋巴瘤。其中，蕈樣真菌?。╩ycosis fungoides， MF）和塞扎里綜合癥（Sezary’s syndrome， SS）是癌變淋巴細(xì)胞影響皮膚的非霍奇金淋巴瘤類型。SS為MF的紅皮病亞型，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的75%。MF/SS是較常見的類型，約占所有皮膚惡性淋巴瘤的50%左右，其他類型的T細(xì)胞淋巴瘤約占25%，包括CD30、CD30-的大T細(xì)胞淋巴瘤和多形性小中T細(xì)胞淋巴瘤。
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二、淋巴瘤新藥：Poteligeo市場分析
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Poteligeo（mogamulizumab）是協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社研發(fā)的人源化CC趨化因子受體4（CCR4）單克隆抗體。CCR4屬于趨化因子受體家族，已知是2個趨化因子CCL12和CCL17的受體，主要表達(dá)于調(diào)節(jié)T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。
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在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的CCR4在配體的刺激下，調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，從而參與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對機(jī)體炎癥反應(yīng)的控制和抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制；而過表達(dá)在外周T細(xì)胞
白血病/淋巴瘤細(xì)胞上的CCR4，則是一個特異性的藥物靶點。
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因此，從理論上來講，以CCR4為靶點開發(fā)的藥物能夠通過阻斷表達(dá)在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的CCR4實現(xiàn)對機(jī)體免疫疾病和實體瘤的治療，并能夠通過靶向過表達(dá)在外周T細(xì)胞白血病/淋巴瘤細(xì)胞上的CCR4實現(xiàn)對癌細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。
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日本協(xié)和發(fā)酵麒麟選擇CCR4開發(fā)抗體藥物，應(yīng)當(dāng)是考慮到了T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）在日本的發(fā)病情形。ATL的主要發(fā)病原因是I型T細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞病毒（HTLV-1），這種病毒的感染主要分布在日本西南部、西非、加勒比海等地區(qū)。在日本，這種病毒的攜帶者估計達(dá)100萬以上，其中一小部分人會患ATL。ATL對標(biāo)準(zhǔn)化療耐受，目前沒有特別有效的治療手段，病人的5年生存率僅為14%。每年有約有700-1000日本人死于ATL。也是基于此，Mogamulizumab的適應(yīng)癥范圍，很可能可以擴(kuò)大。
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迄今為止，只有Mogamulizumab一種靶向于GPCR的單抗類藥物獲批上市。除今日獲FDA批準(zhǔn)外，mogamulizumab在2012年3月30日獲日本厚生勞動省批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)或難治型CCR4陽性的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的治療。
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隨著單抗類藥物開發(fā)技能的進(jìn)步，GPCR成為藥物開發(fā)的熱點。目前認(rèn)為，可以成為藥物靶點的GPCR約為370個。針對GPCR靶點，抗體藥物所起到作用主要是阻斷胞外信號對靶點的激活，調(diào)控由靶點介導(dǎo)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。目前主要工作集中于腫瘤學(xué)、炎癥性疾病、自體免疫性疾病及代謝性疾?。涣硗庖灿泻芏嘌邪l(fā)項目在感染性疾病、疼痛、偏頭疼和纖維化等領(lǐng)域開展。
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三、淋巴瘤新藥：Poteligeo對我國的意義
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作為一類重要的藥物靶點分子，GPCR在藥物開發(fā)領(lǐng)域吸引著越來越多的關(guān)注，特別是在單抗藥物開發(fā)領(lǐng)域。在靶向GPCR蛋白的單克隆抗體研發(fā)方面，國內(nèi)企業(yè)彎道超車，走到國際前沿，是可以實現(xiàn)的。
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一方面，相對于生長因子受體、細(xì)胞因子等靶點，GPCR類靶點對于抗體藥物研發(fā)來說尚未被充分開墾，由于其構(gòu)效關(guān)系的復(fù)雜性，對于這這一類靶點的藥學(xué)性質(zhì)的研究還比較淺顯；從全球產(chǎn)品線來看，普遍處于早期階段，且競爭還遠(yuǎn)未到激烈的程度。國內(nèi)企業(yè)若能重視這方面的研發(fā)，在較為成熟的靶點上快速跟進(jìn)，同時與從事GPCR蛋白研究的科研機(jī)構(gòu)（如上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所、中科院上海藥物所）開展深入合作，從蛋白機(jī)制和結(jié)構(gòu)入手挖掘早期項目，則有望占領(lǐng)一席之地。
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另一方面，國內(nèi)的生物藥尤其是抗體藥的研發(fā)，正越來越受到政策的鼓勵和資本的追捧，越來越多的海外人才選擇歸國創(chuàng)業(yè)；同時國內(nèi)的基礎(chǔ)研究特別是結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，也迅速崛起。在這樣的大背景下，基于GPCR蛋白的抗體藥物研發(fā)，必然會受到足夠的重視。
看了上面的介紹，大家對這種日本研制的非霍奇金淋巴瘤新藥是不是已經(jīng)有了一定的了解呢？目前淋巴瘤的治療，已經(jīng)不是緩解，而是以痊愈為目的。這款非霍奇金淋巴瘤新藥，又踢走了一塊阻擋在我們?nèi)馨土雎飞系囊粔K大石頭，相信淋巴瘤滿分痊愈的那天，已經(jīng)不遠(yuǎn)了！
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