靠前三共制藥(Daiichi Sankyo)近日宣布，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已批準(zhǔn)HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan，DS-8201)，用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者。之前，Enhertu已被MHLW授予治療HER2陽性胃癌的SAKIGAKE(創(chuàng)新藥物)資格。該藥由靠前三共與阿斯利康進(jìn)行全球開發(fā)，靠前三共保留日本權(quán)利。

值得一提的是，Enhertu是第1個(gè)被批準(zhǔn)治療HER2陽性胃癌的ADC藥物，將為這類癌癥帶來有意義的治療進(jìn)步。此次批準(zhǔn)，也標(biāo)志著Enhertu在6個(gè)月內(nèi)獲得MHLW批準(zhǔn)的第二個(gè)適應(yīng)癥。今年3月，Enhertu在日本獲批，用于治療HER2陽性、不可切除性或轉(zhuǎn)移性、在先前化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者(限用于對標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不耐受的患者)。

日本是全世界胃癌發(fā)病率第三高的國家，其中約五分之一的病例被認(rèn)為是HER2陽性。HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，一旦在開始使用抗HER2方案后病情進(jìn)展，治療選擇非常有限。Enhertu是靠前個(gè)也是 一個(gè)顯示在先前接受過化療和抗HER2治療方法治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長總生存期(OS)的HER2靶向治療方法。根據(jù)臨床試驗(yàn)中令人信服的強(qiáng)勁效果，Enhertu將成為這類患者臨床治療的新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。需要指出的是，Enhertu在先前沒有接受過曲妥珠單抗(trastuzumab，HER2靶向治療方法)方案治療的HER2陽性不可切除性或復(fù)發(fā)性胃癌患者中的效果和不受威脅性尚未確定。

此次批準(zhǔn)，基于開放標(biāo)簽、隨機(jī)2期DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)入組了187例(包括日本149例)HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定義為：IHC3+或IHC2+/ISH+)患者，這些患者先前接受過2種或多種方案(包括5-FU、含鉑化療、曲妥珠單抗)但病情進(jìn)展。研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)分配，接受Enhertu(6.4mg/kg)或研究調(diào)查員選擇的化療(紫杉醇或伊立替康單藥治療)，每三周一次。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)：與化療組相比，Enhertu治療組在客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

具體數(shù)據(jù)為：在175例可評(píng)估患者(包括140例日本患者)中，通過獨(dú)立中央審查(ICR)評(píng)估：(1)Enhertu組的ORR為51.3%(95%CI:41.9-60.5%)、化療組為14.3%(95%CI:6.4-26.2%)。在一項(xiàng)預(yù)先指定的中期分析中，Enhertu組與化療組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。Enhertu組的中位OS為12.5個(gè)月、化療組為8.4個(gè)月。

該試驗(yàn)中，Enhertu的不受威脅性和耐受性與先前報(bào)道的Enhertu試驗(yàn)一致。接受Enhertu治療的125例患者(包括99例日本患者)中，有122例(97.6%)出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(78例，62.4%)、惡心(72例，57.6%)、食欲下降(66例，52.8%)、貧血(51例，40.8%)、血小板減少(48例，38.4%)、白細(xì)胞減少(47例，37.6%)、乏力43例(34.4%)、腹瀉(31例，24.8%)、脫發(fā)(28例，22.4%)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(27例，21.6%)、嘔吐(26例，20.8%)及其他。在日本患者中，99例中有11例發(fā)生了間質(zhì)性肺病(ILD，11.1%)。

Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)是一種新一代抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與通常的化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康與靠前三共達(dá)成了一項(xiàng)總價(jià)值高達(dá)69億美元的免疫腫瘤學(xué)合作，共同開發(fā)Enhertu，用于治療各種HER2表達(dá)水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌，以及HER2低表達(dá)的乳腺癌。根據(jù)協(xié)議，雙方將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化Enhertu，靠前三共保留日本市場的僅此一家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)制造和供應(yīng)。

2019年12月，Enhertu在美國獲得全球初批：FDA加速批準(zhǔn)Enhertu，用于在轉(zhuǎn)移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。Enhertu于2019年12月在美國獲得全球初批：獲FDA加速批準(zhǔn)，用于在轉(zhuǎn)移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

此前，F(xiàn)DA已授予Enhertu 3個(gè)突破性藥物資格(BTD)：(1)用于治療接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、腫瘤中存在HER2突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者;(2)用于治療先前已接受過至少2種方案(包括曲妥珠單抗，trastuzumab)的HER2陽性、不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌患者;(3)用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，該治療適應(yīng)癥于2019年12月獲得批準(zhǔn)。

業(yè)界對Enhertu的商業(yè)前景非?？春?，醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma此前預(yù)測，Enhertu在2024年的銷售額預(yù)計(jì)將能夠達(dá)到20億美元。

來源：bioon.com

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