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2001年伊馬替尼問(wèn)世后，開(kāi)啟了腫瘤靶向時(shí)代的浪潮，2011年之后CTLA-4單抗、PD-1抑制劑、CAR-T相繼上市，腫瘤免疫時(shí)代滾滾而來(lái)。

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腫瘤的TOP10魁首之位，猶如華山論劍的天下五絕，電影屆的奧斯卡小金人，向來(lái)充滿了刀光劍影，暗潮涌動(dòng)。

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曾經(jīng)榜上赫赫有名的伊馬替尼、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗和非格司亭在時(shí)間面前也開(kāi)始服老，感嘆夕陽(yáng)無(wú)限好，試問(wèn)專利饒過(guò)誰(shuí)！未來(lái)又會(huì)哪些藥物能夠脫穎而出，成為了腫瘤藥物中的翹楚了，哪些腫瘤適應(yīng)癥又將成為兵家必爭(zhēng)之地了？

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本排名按照美國(guó)EvaluatePharma公司的排名為準(zhǔn)，參照17年藥企的公司年報(bào)，加入了個(gè)人對(duì)于研發(fā)趨勢(shì)和市場(chǎng)走向的分析，排名分先后。

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腫瘤要想發(fā)展成惡性，首先要具備兩個(gè)條件：基因突變，解除人體對(duì)于生長(zhǎng)的控制；腫瘤逃逸，擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷。

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作為更為古老的生物，腫瘤也演化出對(duì)應(yīng)的逃逸機(jī)制：降低腫瘤抗原的表達(dá)、表達(dá)出腫瘤免疫共抑制的蛋白。根據(jù)后者研發(fā)的抑制劑叫做免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等。而PD-1抑制劑因?yàn)槠渑R床上的顯著效果、相對(duì)較輕的毒副作用，成為了免疫檢查點(diǎn)抑制劑較為火熱的領(lǐng)域。

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BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“first in class”，依靠眾多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，在市場(chǎng)銷售方面處處壓制了默沙東公司的K藥。同時(shí)BMS公司又憑借專利訴訟的勝利獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成，這也導(dǎo)致了15、16年K藥增長(zhǎng)相比于O藥顯得相形見(jiàn)絀。

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2016年10月24日依靠大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)keynote-024的成功，拿下了PD-L1陽(yáng)性（TPS≥50%），EGFR-、ALK-，NSCLC一線用藥，開(kāi)始了自己的逆襲之路。

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2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進(jìn)一步鞏固了Keytruda的霸主地位。

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2018年6月份 ASCO，默沙東公司又宣布了K藥三期臨床試驗(yàn)keynote-042的捷報(bào)，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（不需要強(qiáng)陽(yáng)性，只要PD-L1表達(dá)超過(guò)1%即可）的非小細(xì)胞肺癌，K藥戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療?；旧螷藥涵蓋了80%左右的NSCLC患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開(kāi)了O藥和羅氏的T藥。

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2017年5月13日，K藥又在MSI-H/dMMR亞型（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）實(shí)體瘤獲批。以前抗癌藥的上市，是要按照來(lái)源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型（也叫生物標(biāo)記物），成為了大家口中的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。

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腫瘤免疫已經(jīng)被譽(yù)為是未來(lái)聯(lián)合用藥的基石，而Keytruday憑借近兩年的表現(xiàn)，已經(jīng)初具“best in class”氣質(zhì)，更是在18年Q2反超了O藥，成為了當(dāng)之無(wú)愧的腫瘤 。

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目前K藥囊括了9個(gè)腫瘤的12個(gè)以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細(xì)胞淋巴瘤等，也力壓O藥成為了臨床使用較為廣泛的PD-1抑制劑。

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來(lái)那度胺（沙利度胺的改造藥物）是美國(guó)新基公司開(kāi)發(fā)的抗腫瘤化學(xué)藥，具有兩個(gè)作用機(jī)理。較開(kāi)始是作為化療藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，刺激免疫細(xì)胞的活化。

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2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個(gè)新適應(yīng)癥，即合用地塞米松治療已經(jīng)接受過(guò)至少一種治療方法的多發(fā)性骨髓瘤患者；2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那度胺用于治療經(jīng)兩種藥物治療后仍然復(fù)發(fā)或進(jìn)展的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。不過(guò)來(lái)那度胺大的市場(chǎng)來(lái)源是來(lái)自于多發(fā)性骨髓瘤（MM）。MM是一種無(wú)法病愈的疾病，臨床治療的主要目標(biāo)是盡可能延長(zhǎng)患者生存期。

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得益于市場(chǎng)擴(kuò)容和用藥時(shí)程的增加（已晉升為MM一線用藥），來(lái)那度胺2017年增長(zhǎng)17%，銷售額達(dá)到81.87億美元。不過(guò)，大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手強(qiáng)生15年推出的CD38單抗給來(lái)那度胺帶來(lái)不小的壓力，來(lái)那度胺增長(zhǎng)速度也開(kāi)始放慢。

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Opdivo由BMS和日本小野公司共同開(kāi)發(fā)，是PD-1抑制劑里面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無(wú)應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者。同時(shí)BMS公司也擁有了靠前個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗，兩者聯(lián)合用藥于黑色瘤，患者的兩年生存率更是高達(dá)75%，比PD-1單抗、CTLA-4單抗單藥使用都有顯著的優(yōu)勢(shì)。

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在較開(kāi)始適應(yīng)癥擴(kuò)展方面，O藥更是遙遙領(lǐng)頭于大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手K藥，在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌（二線）都有領(lǐng)頭半年的優(yōu)勢(shì)。

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不過(guò)，16年大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)方案checkmate-026的失敗給K藥有了追趕的機(jī)會(huì)。O藥選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽(yáng)性的NSCLC患者，結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)， 股市動(dòng)蕩，BMS公司當(dāng)日股價(jià)暴跌，短短幾天時(shí)間跌幅高達(dá)20%。

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在后面NSCLC適應(yīng)癥擴(kuò)展方面，BMS估計(jì)是有心理陰影了，開(kāi)始從PD-L1陽(yáng)性表達(dá)轉(zhuǎn)換到了腫瘤基因突變負(fù)荷TMB上了。

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18年ASCO會(huì)議上，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對(duì)于腫瘤基因突變負(fù)荷大于10的病友，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療，不區(qū)分PD-L1陽(yáng)性、陰性，不區(qū)分腺癌、鱗癌，三期臨床試驗(yàn)，checkmate-227，已經(jīng)獲得成功，進(jìn)入一線NSCLC也只是早晚問(wèn)題。

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17年O藥已經(jīng)高達(dá)57.4億美元，已經(jīng)是當(dāng)之無(wú)愧的超級(jí)重磅藥物，2024年有望達(dá)到112.47億美元的佳績(jī)，和K藥共領(lǐng)腫瘤免疫風(fēng)騷數(shù)十年。

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依魯替尼于2013年11月13日獲美國(guó)權(quán)威部門(mén)（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Imbruvica?，之后于2014年10月21日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，后又于2016年3月28日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市。艾伯維公司負(fù)責(zé)美國(guó)的銷售，而美國(guó)之外的銷售則由強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)。

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布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá),參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過(guò)程。

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BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場(chǎng)前景好的藥物。

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短短三年時(shí)間，依魯替尼年銷售額就已經(jīng)邁入超級(jí)重磅藥物行列，17年高達(dá)44.66億美元，未來(lái)五年依舊保持17%高速增長(zhǎng)的速度。

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Ibrance是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/?CDK6）小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）及人表皮生長(zhǎng)因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌。

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乳腺癌是女性發(fā)病率較高的腫瘤，患者體內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子（HER2）受體往往會(huì)過(guò)度表達(dá)。雌激素和孕激素受體統(tǒng)稱為激素受體HR。臨床上會(huì)根據(jù)腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平將乳腺癌分成四類（+表示陽(yáng)性，-表示陰性）：

Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌；

Luminal B型，（HR+/HER2+）乳腺癌；

HER2高表達(dá)型，（HR-/HER2+）乳腺癌；

Basal like,（HR-/HER2-）乳

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