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? ? ? ?表觀遺傳學(xué)藥物是近年來醫(yī)藥界崛起的一個(gè)新領(lǐng)域。

表觀遺傳在上世紀(jì)50年代由英國發(fā)育生物學(xué)家Conrad Waddington提出，用于描述在發(fā)育過程中，基因與環(huán)境間的相互作用，從而調(diào)控并決定組織器官的較終命運(yùn)。表觀遺傳學(xué)主要研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)的可遺傳的變化。

表觀遺傳學(xué)與癌癥的關(guān)系

編碼表觀遺傳調(diào)控基因突變在腫瘤中是很常見的，后果主要體現(xiàn)在DNA啟動(dòng)子高甲基化、DNA廣泛低甲基化、組蛋白修飾改變和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常四個(gè)方面。啟動(dòng)子高甲基化造成抑癌基因轉(zhuǎn)錄的抑制。而DNA廣泛低甲基化導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致癌基因的異常激活。腫瘤中組蛋白修飾酶的突變，包含組蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶突變等，也會(huì)造成基因表達(dá)異常從而決定腫瘤細(xì)胞表型。所有這些表觀遺傳變化會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的生長、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移、異質(zhì)性和耐藥性等，甚至部分可能直接導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。

表觀遺傳學(xué)藥物有哪些？

對表觀遺傳學(xué)治療和免疫治療方法方法聯(lián)合應(yīng)用感興趣的研究人員目前主要研究兩大類表觀遺傳學(xué)藥物。

靠前類是組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。這類藥物作用于包裹DNA的組蛋白上，通過控制DNA纏繞于組蛋白的松緊程度來發(fā)揮作用。組蛋白去乙?；竿ㄟ^組蛋白的去乙?；ㄈコ阴；笵NA更緊地纏繞在組蛋白上，從而導(dǎo)致這些DNA不易被基因轉(zhuǎn)錄因子接觸。結(jié)果導(dǎo)致與細(xì)胞分化、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細(xì)胞凋亡等有關(guān)的蛋白的表達(dá)受到抑制。這些因素都會(huì)促使癌癥的發(fā)展。

HDACi有用于治療皮膚T細(xì)胞瘤(CTCL)的 伏 立 諾 他、 治療外周T細(xì)胞瘤(PLCL) 的貝利司他以及同時(shí)對CTCL和PLCL有效的羅米地辛, 這3種藥物已經(jīng)被FDA 通過, 并投入臨床使用。

第二類表觀遺傳學(xué)藥物是DNA甲基化抑制劑（DNMTi）。這類藥物能夠防止腫瘤細(xì)胞基因上被加入甲基。DNA甲基化能夠沉默延緩細(xì)胞分裂的基因，因此可促使細(xì)胞增殖不受控制。DNMTi有兩種，一種是核苷酸類似物，結(jié)合到DNA上形成共價(jià)復(fù)合物，復(fù)合物會(huì)促進(jìn)DNMT的降解。阿扎胞苷和地西他濱均為此類DNMTi，已經(jīng)進(jìn)行過200多次的白血病、實(shí)體瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)，目前已被美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥監(jiān)局（EMA）批準(zhǔn)用于治療急性髓性白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征。

表觀遺傳學(xué)藥物應(yīng)用于臨床所面臨的困難

特異性是限制表觀遺傳藥物用于腫瘤臨床治療的大困難之一。首先,突變的表觀遺傳因子并不只單一修飾某個(gè)基因、某段DNA、組蛋白和染色質(zhì),所造成的結(jié)果可能是一對一,也可能是一對多。其次,在用藥物治療的時(shí)候,也同樣存在這樣的問題,比如DNMTi的作用甚廣,并不具有特異性。當(dāng)運(yùn)用DNMTi重新激活被抑制的抑癌基因的同時(shí),也存在高表達(dá)癌基因的風(fēng)險(xiǎn)。另外,在不同組織細(xì)胞腫瘤, 在腫瘤進(jìn)展的時(shí)期,突變也是在不斷變化中。個(gè)體因素是否對表觀遺傳藥效有影響還需進(jìn)一步研究。如何解決高劑量依賴和提高藥效也是需要突破的難點(diǎn)。

雖然尚有很多問題難以解決,但是相較于傳統(tǒng)藥物治療,表觀遺傳治療顯現(xiàn)出一定的新優(yōu)勢。表觀遺傳改變在腫瘤免疫中起著重要作用,腫瘤抗原由于抗原基因的啟動(dòng)子高度甲基化導(dǎo)致表達(dá)量減少,抗原呈遞細(xì)胞(APC)無法識別,從而造成免疫逃逸。在早期的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一些表觀遺傳藥物(比如DNMTi)能夠有效刺激組織相容性復(fù)合體的表達(dá), 增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用。因此在免疫治療方法方法中,聯(lián)用表觀遺傳藥物能夠達(dá)到提高效果的目的。另一方面, 治療腫瘤時(shí), 傳統(tǒng)抗癌藥物所存在的耐藥性一直是難以解決的問題。耐藥的癌細(xì)胞中表現(xiàn)出高度的染色質(zhì)抑制,運(yùn)用表觀遺傳藥物可以抑制耐藥性的產(chǎn)生,增強(qiáng)藥效。同時(shí),表觀遺傳藥物能直接作用于已產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞,抑制或殺死細(xì)胞。相信更多的表觀遺傳藥物在未來幾年會(huì)被批準(zhǔn)上市,這類新興的藥物勢必為腫瘤治療注入新的活力。

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