白血病(leukemia)是一種血細(xì)胞癌癥，常見于兒童和較為年長的成人，據(jù)推算全世界每年有新發(fā)白血病病例20萬～25萬，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會組織的數(shù)據(jù)，我國0-14歲兒童白血病2016-2018年平均年新發(fā)病登記率為42.9/百萬，白血病患者的五年生存率為25.4%。極高的發(fā)病率和較低的死亡率意味著白血病治療方法的研究刻不容緩。雖然2020年世界人民受到了疫情的影響，但白血病治療方法的研發(fā)仍在繼續(xù)。那么，2020年有關(guān)白血病的治療有哪些新進(jìn)展呢?

Venclyxto聯(lián)合Gazyvaro治療CLL患者，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低65%

2020年3月，歐盟委員會(EC)批準(zhǔn)Venclyxto(venetoclax)與Gazyvaro(obinutuzumab)聯(lián)合治療先前未接受過治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)成人患者。早在2019年5月，美國FDA就已批準(zhǔn)venetoclax+obinutuzumab組合方案(Venclexta+Gazyva)，一線治療存在合并癥的CLL成人患者。

▲圖源：prnewswire

本次批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性III期CLL14研究的結(jié)果。結(jié)果表明，與Gazyvaro+苯丁酸氮芥(目前的CLL護(hù)理標(biāo)準(zhǔn))相比，Venclyxto+Gazyvaro方案將疾病進(jìn)展或死亡(PFS)的風(fēng)險降低了65%。完成一年治療后，與Gazyvaro+苯丁酸氮芥組相比，Venclyxto+Gazyvaro組患者的完全緩解率(CR)和MRD陰性率(白血病治療的重要目標(biāo))更高。

Mylotarg治療急性髓性白血病(AML)，五年生存率48%

2020年6月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)擴大輝瑞靶向抗癌藥Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)的適用人群，用于年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性急性髓性白血病(AML)患者?，F(xiàn)今，Mylotarg已被批準(zhǔn)用于治療新診斷的CD33陽性AML(年齡≥1個月的兒童和成人)以及復(fù)發(fā)或難治性CD33陽性AML(年齡≥2歲的兒童和成人)。

▲圖源：FDA

此次獲批基于AAML0531(NCT00372593)研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，在Mylotarg+化療聯(lián)合治療后，5年內(nèi)約48%的患者未出現(xiàn)誘導(dǎo)失敗、復(fù)發(fā)或死亡，超過單獨化療的患者(40%)[2]。

急性髓系白血病(AML)經(jīng)Daurismo治療后生存期延長近一倍

2020年7月，歐盟委員會(EC)已批準(zhǔn)靶向抗癌藥Daurismo(glasdegib)，聯(lián)合低劑量阿糖胞苷(LDAC)化療，用于治療新診斷的(新發(fā)或繼發(fā))、不適合標(biāo)準(zhǔn)化療的急性髓性白血病(AML)成人患者。此前，該藥物于2018年11月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于新診斷急性髓性白血病(AML)的成年患者。

▲圖源：pfizer

此次批準(zhǔn)基于II期BRIGHT 1003試驗的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，與LDAC相比，Daurismo+LDAC將總生存期(OS)延長近一倍(8.3個月 vs 4.7個月)、將死亡風(fēng)險降低54%[3]。

Imbruvica聯(lián)合利妥昔單抗一線治療CLL，疾病無進(jìn)展生存率為88%

2020年4月，Imbruvica(伊布替尼)獲得美國FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合利妥昔單抗一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)成人患者。同年9月，歐盟委員會(EC)批準(zhǔn)Imbruvica(ibrutinib，依魯替尼)，聯(lián)合利妥昔單抗(rituximab)，一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)成人患者。

▲圖源：businesswire

該批準(zhǔn)基于III期E1912研究(NCT02048813)的結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，年齡≤70歲、先前未接受治療的CLL患者中，與化學(xué)免疫治療方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗，F(xiàn)CR)相比，Imbruvica+利妥昔單抗方案(IR)顯著延長了無進(jìn)展生存期(PFS)，疾病無進(jìn)展生存率為88%，超過FCR治療方案(75%)，主要的研究結(jié)果先前已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)[4]。

Onureg延長急性髓性白血病患者生存期近10個月

2020年09月，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)Onureg(阿扎胞苷300mg片劑，CC-486)，該藥是一種新的口服治療方法，用于病情初次緩解的急性髓性白血病(AML)成人患者的繼續(xù)治療，具體為：用于接受強化誘導(dǎo)化療實現(xiàn)初次完全緩解(CR)或血細(xì)胞計數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解(CRi)、且不能完成強化病愈性治療(如造血干細(xì)胞移植)的AML成人患者的繼續(xù)治療。Onureg是FDA率先批準(zhǔn)的，也是僅有的用于緩解期患者的AML繼續(xù)治療方法。

▲圖源：news.bms

此次批準(zhǔn)，基于關(guān)鍵III期QUAZAR AML-001研究的效果和安全性結(jié)果。結(jié)果顯示，在一線維持治療中，與安慰劑相比，Onureg將白血病患者的總生存期(OS)提高了近10個月(中位OS：24.7個月 vs 14.8個月)、將未復(fù)發(fā)生存期(RFS)提高了一倍以上(中位PFS：10.2個月 vs 4.8個月)[5]。

BTK抑制劑Calquence治療CLL，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低90%

2020年11月，歐盟委員會(EC)已批準(zhǔn)Calquence(acalabrutinib，阿卡替尼)，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)成人患者，具體為：(1)作為一種單藥治療方法或聯(lián)合obinutuzumab，治療先前沒有接受過治療的CLL成人患者;(2)作為一種單藥治療方法，治療先前接受過至少一種治療的CLL成人患者。早在2017年10月，Calquence已獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于既往已接受至少一種治療的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)成人患者和CLL或小細(xì)胞淋巴瘤(SLL)成人患者。

▲圖源：pharmtech

此次歐盟批準(zhǔn)，基于2項III期研究(ELEVATE-TN，ASCEND)的結(jié)果，ELEVATE-TN研究結(jié)果顯示：與基于化療的苯丁酸氮芥+obinutuzumab組合治療相比，Calquence+obinutuzumab組合治療、Calquence單藥治療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低90%和80%。ASCEND研究結(jié)果顯示：與IdR(利妥昔單抗+idelalisib)或BR(利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀)方案相比，Calquence將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低69%。在第12個月時，Calquence治療組88%的患者病情未進(jìn)展，遠(yuǎn)超對照組(68%)[6]。

Venclexta治療急性髓性白血病(AML)顯著延長生存期

2020年10月美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)抗癌藥Venclexta(venetoclax)聯(lián)合阿扎胞苷(AZA)、或地西他濱、或低劑量阿糖胞苷(LDAC)，用于治療新診斷的急性髓性白血病(AML)成人患者，具體為：年齡≥75歲的患者，或因合并癥而排除使用強化誘導(dǎo)化療的患者。

▲圖源：abbvie

此次批準(zhǔn)得到了3期VIALE-A(M5-656)和VIALE-C(M16-043)研究的數(shù)據(jù)以及1b期M14-358和1/2期M14-387研究的更新數(shù)據(jù)支持。VIALE-A研究結(jié)果顯示，與安慰劑+阿扎胞苷相比，venetoclax+阿扎胞苷方案顯著延長了總生存期(中位生存期(OS)：14.7個月 vs 9.6個月)，患者死亡風(fēng)險降低34%。VIALE-C研究結(jié)果顯示，與安慰劑+LDAC組相比，venetoclax+LDAC組死亡風(fēng)險降低25%[7]。

第三代TKI Iclusig治療慢性粒細(xì)胞白血病，持續(xù)緩解率為73%

2020年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)Iclusig(ponatinib，普納替尼)的補充新藥申請(sNDA)，用于治療對至少2種激酶抑制劑有耐藥性或不耐受的慢性期(CP)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)成人患者。

▲圖源：takeda

此次Iclusig的獲批基于2期OPTIC試驗(Iclusig治療CML)的數(shù)據(jù)、以及2期PACE試驗(Iclusig治療Ph+ALL和CML)的5年數(shù)據(jù)，OPTIC試驗數(shù)據(jù)顯示，在治療第12個月時，采用新批準(zhǔn)的基于緩解的優(yōu)化給藥方案的患者中，有42%的患者達(dá)到≤1%的BCR-ABL1IS，在中位隨訪28.5個月期間，73%的患者持續(xù)緩解。PACE試驗數(shù)據(jù)顯示，治療12個月，有55%的患者實現(xiàn)了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)[8]。

除了以上白血病治療藥物獲批以外，諸如STAMP抑制劑asciminib、CD47單抗magrolimab等治療方法也在臨床試驗中顯現(xiàn)出良好的效果，有望在未來成為白血病治療的重要方法。自2017年8月FDA批準(zhǔn)初個基因治療方法CAR-T細(xì)胞藥物上市之后，研究人員正在開發(fā)新的CAR-T免疫治療用于白血病的治療，英國大奧蒙德街兒童醫(yī)院正在開展一項新型CAR-T細(xì)胞免疫治療，目前該治療方法已在既往無法治療好的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童中達(dá)到出色結(jié)果，并有望更快地靶向癌細(xì)胞并降低不良反應(yīng)。

2020年是不平凡的一年，但針對白血病治療方法研究的腳步仍未停歇，多個白血病治療藥物的獲批，為無數(shù)白血病患者帶去了幸福與安寧。新的一年到來，相信在這一年里，將會有更多的白血病治療藥物面世，為更多的白血病患者提供選擇。

參考來源：

[1] AbbVie Receives European Commission Approval of VENCLYXTO? Combination Regimen for Patients with Previously-Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia

[2] FDA approves gemtuzumab ozogamicin for CD33-positive AML in pediatric patients

[3]EUROPEAN COMMISSION APPROVES DAURISMO? (GLASDEGIB) FOR CERTAIN ADULT PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA (AML)

[4]Janssen Announces European Commission Decision for Expanded Use of IMBRUVICA? (ibrutinib) in Combination with Rituximab for Previously Untreated Patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL)

[5]U.S. Food and Drug Administration Approves Onureg? (azacitidine tablets), a New Oral Therapy, as Continued Treatment for Adults in First Remission with Acute Myeloid Leukemia

[6]Calquence Gains EU Approval for Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

[7]VENCLEXTA? (venetoclax) Receives FDA Full Approval for Acute Myeloid Leukemia (AML)

[8]U.S. FDA Approves Supplemental New Drug Application for Takeda’s ICLUSIG? (ponatinib) for Adult Patients with Resistant or Intolerant Chronic-Phase CML

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