世界上有很多事情，明明知道沒(méi)什么希望，還要去做；因?yàn)閳?jiān)持下去，不知道什么時(shí)候就真的會(huì)成功了。癌細(xì)胞對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)，是“死敵”，就是會(huì)讓自己死掉的敵人。有一日，有人告訴你，癌細(xì)胞會(huì)自相殘殺，并且勝利者不會(huì)殘害你，會(huì)自殺，你相信嗎？大概會(huì)以為在做夢(mèng)吧，這種事情只有夢(mèng)里才有可能出現(xiàn)。但是，近日一項(xiàng)研究表明，癌細(xì)胞真的被科學(xué)家培養(yǎng)成了沒(méi)有感情的殺手。這種癌癥新治療方法目前還處于研究階段，但是真的是一種振奮人心的癌癥新治療方法，如果能夠成功，那么癌癥治療將不是夢(mèng)想。
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癌細(xì)胞對(duì)人體的利用，簡(jiǎn)直到了盡善盡美。它們可以讓腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞為癌細(xì)胞供能、解毒，以應(yīng)對(duì)腫瘤里面的惡劣環(huán)境；它們還會(huì)利用巨噬細(xì)胞，幫助癌細(xì)胞發(fā)生超早期的轉(zhuǎn)移；有些癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移的時(shí)候，會(huì)帶上具核梭桿菌等微生物一起走，而這些細(xì)菌會(huì)幫助癌細(xì)胞在體內(nèi)其他位置安家落戶(hù)。
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從生長(zhǎng)到轉(zhuǎn)移到安家落戶(hù)，可以說(shuō)是一條龍的利用了。能利用得這么溜，難怪癌癥那么難治。
近日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院——布列根和婦女醫(yī)院——的Khalid Shah研究團(tuán)隊(duì)，給惡性腫瘤回敬了一個(gè)大禮。他們用CRISPR基因編輯技能，把癌細(xì)胞改造成抗癌殺手，利用癌細(xì)胞的“歸巢”特點(diǎn)，直搗黃龍。
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改造后的癌細(xì)胞殺手，能殺遍全身所有腫瘤，無(wú)論是復(fù)發(fā)的原發(fā)病灶，還是轉(zhuǎn)移到其他地方的轉(zhuǎn)移病灶。在完成任務(wù)之后，一旦接收到研究人員的“自殺”指令，就集體自殺。他們的這一重要研究成果發(fā)表在聞名期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。
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癌細(xì)胞終于被人類(lèi)利用了。
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科學(xué)家之所以會(huì)想到利用癌細(xì)胞，一個(gè)很重要的原因是，癌細(xì)胞是腫瘤的主角，它在腫瘤里面的一舉一動(dòng)，不會(huì)受到限制。
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當(dāng)前免疫治療方法方法開(kāi)展的如火如荼，但實(shí)際上受益的群體非常小。一個(gè)主要原因就是，腫瘤微環(huán)境非常強(qiáng)大，被打壓的免疫細(xì)胞沒(méi)那么容易激活，殺手CAR-T想進(jìn)入腫瘤也沒(méi)那么容易。
早在4年前，Shah團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始尋找一個(gè)更適合打入癌細(xì)胞內(nèi)部的藥物“載體”，或者我們姑且叫它殺手吧。
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找來(lái)找去，確實(shí)找不到非常理想的。不過(guò)，他們很快發(fā)現(xiàn)，原來(lái)自己在“騎驢找驢”：癌細(xì)胞不就是打入腫瘤內(nèi)部，且不受腫瘤抑制的較理想候選“殺手”么？
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科學(xué)家靈光一閃，腫瘤就要慘了。
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把癌細(xì)胞定位“殺手”候選人之后，他們面臨著三個(gè)問(wèn)題。靠前，被改造的癌細(xì)胞拿什么回去“大義滅親”；第二，即使被改造，它還是個(gè)癌細(xì)胞，如何保證它不作惡；第三，在消滅腫瘤之前，如何保證它的不受威脅。
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有了三個(gè)明確的問(wèn)題，事情就變得非常好辦了。
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首先他們篩選到了一個(gè)可以與多種癌細(xì)胞表面特定受體結(jié)合，且能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體分子。這就有了殺傷性武器。
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然后在實(shí)驗(yàn)室找了一種表面沒(méi)有這種死亡受體的癌細(xì)胞（保證殺手自身不受威脅，不被自己產(chǎn)生的配體殺死），把能誘導(dǎo)死亡的配體分子基因轉(zhuǎn)到這個(gè)細(xì)胞。
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這樣一來(lái)，癌細(xì)胞“大義滅親”的工具有了，而且也保證了自己不被傷害。接下來(lái)，要解決的問(wèn)題就是讓癌細(xì)胞“大義滅親”之后，乖乖自殺。
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于是，研究人員又給殺手癌細(xì)胞轉(zhuǎn)進(jìn)去一個(gè)基因，這個(gè)基因能合成一種前藥轉(zhuǎn)化酶，可以把GCV（ganciclovir）轉(zhuǎn)化成清除癌細(xì)胞的藥物。
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至此，三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題都解決了。研究人員找到了惡性程度非常高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模式小鼠做研究。將改造好的殺手癌細(xì)胞注射到小鼠腫瘤內(nèi)之后，小鼠的腫瘤消退，再用GCV處理之后，小鼠存活時(shí)間大幅延長(zhǎng)。
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注射殺手癌細(xì)胞，并注射GCV的模式小鼠生存時(shí)間延長(zhǎng)
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沒(méi)高興多久，他們又遇到了新的問(wèn)題。由于利用的是實(shí)驗(yàn)室里現(xiàn)成的細(xì)胞株系，每次治療之前都要做配型，只有成功配型的才能治療。否則會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的排異反應(yīng)。還有個(gè)問(wèn)題是，即使配型成功，對(duì)于那些有很多轉(zhuǎn)移灶的個(gè)體，僅靠往腫瘤里注射殺手癌細(xì)胞似乎也不現(xiàn)實(shí)。
好在12年前紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Joan Massague教授提出的一個(gè)顛覆性的假說(shuō)，讓他們看到了這個(gè)治療方法更廣闊的天地。
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如文章開(kāi)頭所言，癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程是非常復(fù)雜的。即便如此，學(xué)界還是把這兩個(gè)過(guò)程模式化了。如下圖所示，科學(xué)家認(rèn)為，癌細(xì)胞的侵襲走的就是A（原發(fā)灶）和D（轉(zhuǎn)移灶）路線(xiàn)；而癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，走的是C路線(xiàn)（從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶）。
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然而，Massague教授認(rèn)為，這種單向性的轉(zhuǎn)移模式（即C），不足以解釋癌癥治療中遇到的問(wèn)題，以及腫瘤的很多生物特性。于是乎，他就推測(cè)，在癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，肯定還有我們不知道的路勁，例如B和E路徑，即那些已經(jīng)散播到循環(huán)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞，又回到它的誕生地[5]。
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2009年，Massague教授團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)表重要文章，證實(shí)了他三年前的猜測(cè)。
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散播到循環(huán)系統(tǒng)的癌細(xì)胞確實(shí)可以返回到它的誕生地，例如那些轉(zhuǎn)移灶釋放的癌細(xì)胞不僅可以返回轉(zhuǎn)移灶，還可以返回到原發(fā)病灶。他們把這種現(xiàn)象叫做癌細(xì)胞的“自種植”（self--seeding）。我們可以簡(jiǎn)單理解為癌細(xì)胞有“歸巢”特性。
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本研究涉及到的兩種不同研究思路
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他們還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞“歸巢”是受腫瘤微環(huán)境召喚的。而且，那些在循環(huán)系統(tǒng)中游蕩一番之后，再返回到腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞，與它誕生地的癌細(xì)胞已經(jīng)有很大差異了。“歸巢”的那些癌細(xì)胞會(huì)分泌一些物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、血管的形成等。
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甚至有科學(xué)家認(rèn)為，將癌細(xì)胞散播到循環(huán)系統(tǒng)然后召回，實(shí)際上是腫瘤篩選更強(qiáng)癌細(xì)胞的過(guò)程。
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讓Shah團(tuán)隊(duì)眼前一亮的，正是癌細(xì)胞的“歸巢”特性。如果體內(nèi)的細(xì)胞自己能被召喚回去，那只需從患者體內(nèi)獲取癌細(xì)胞，改造后注射到循環(huán)系統(tǒng)中即可。這樣不僅可以打擊原發(fā)病灶，還可以把轉(zhuǎn)移灶也都一起端了。
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接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)，基本是重復(fù)前面的工作。不同的是，首先要從患病個(gè)體體內(nèi)獲取癌細(xì)胞并培養(yǎng)。還要用CRISPR基因編輯技能敲掉癌細(xì)胞的死亡受體基因。剩下的都是一樣的了。
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研究人員在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了測(cè)試。效果和之前的如出一轍。無(wú)論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，都受到殺手癌細(xì)胞的打擊，小鼠的腫瘤縮小，存活時(shí)間延長(zhǎng)。
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被改造的癌細(xì)胞釋放誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的配體，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡
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讓研究人員感到欣慰的是，那些對(duì)死亡配體不敏感的癌細(xì)胞，也會(huì)被殺手癌細(xì)胞干掉。只是過(guò)程有那么些慘烈。
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研究人員在殺手癌細(xì)胞“大義滅親”結(jié)束之后，會(huì)給模式小鼠注射前藥GCV，在殺手癌細(xì)胞產(chǎn)生的代謝酶的作用下，GCV會(huì)清除癌細(xì)胞。由于旁觀者效應(yīng)，那些身處殺手癌細(xì)胞周?chē)?，且?duì)死亡配體不敏感的癌細(xì)胞，也會(huì)被殺滅。
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總的來(lái)說(shuō)，Shah團(tuán)隊(duì)的研究給癌癥的細(xì)胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法帶來(lái)了新的思考方式。不過(guò)，這個(gè)新方法確實(shí)有點(diǎn)兒大膽，首先他們改造的是癌細(xì)胞，而且 是把活的癌細(xì)胞再注射到接受治療的個(gè)體體內(nèi)，有二次致癌風(fēng)險(xiǎn)；其次，本研究中使用的CRISPR基因編輯技能，通往臨床的道路也不是那么平坦。
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實(shí)際上Shah很清楚，實(shí)驗(yàn)性的癌癥治療方法，較終能獲得FDA批準(zhǔn)的，不到5%。但這并不妨礙Shah團(tuán)隊(duì)的嘗試，因?yàn)樗麄冊(cè)谡撐奶峤恢蟮囊荒昀铮麄冇秩〉昧撕芏嘧屓伺d奮的研究成果。據(jù)悉，他們正在計(jì)劃啟動(dòng)一家創(chuàng)業(yè)公司，推動(dòng)他們的這項(xiàng)研究成果走向臨床。
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這是個(gè)大膽的想法，讓癌細(xì)胞殺遍全身它的“同類(lèi)”之后再自殺，但不得不說(shuō)，這是個(gè)令人熱血沸騰的癌癥新治療方法，如果真的成功了，那么將是一個(gè)全能的治療方法。雖然這個(gè)癌癥西治療方法還存在著一些問(wèn)題，但是仍舊很有潛力。我想說(shuō)的是，希望Shah團(tuán)隊(duì)的研究成果，能夠成為那幸運(yùn)的5%。

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