全球已有5款“不限癌種”廣譜抗癌藥物獲批上市。帕博利珠單抗pembrolizumab、Larotrectinib (Vitrakvi)、Entrectinib(Rozlytrek)、Tafinlar+Mekinist組合方案、Retevmo(selpercatinib)，這些方案治療癌癥效果如何？

　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、帕博利珠單抗(Keytruda)

　　2017年，抗PD-1單抗帕博利珠單抗(pembrolizumab，商品名為Keytruda)被美國FDA批準(zhǔn)用于無論腫瘤來源，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的實(shí)體腫瘤患者，成為全球初個(gè)不區(qū)分腫瘤來源的免疫藥物。

　　2019年，Keytruda第二項(xiàng)“不限癌種”的新適應(yīng)癥獲批，用于治療具有高組織腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)≥10個(gè)突變/Mb(使用FDA指定的檢測)的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成年和兒科患者。

　　今年3月，Keytruda獲FDA完全批準(zhǔn)，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定的不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型(dMMR)實(shí)體瘤成人和兒童患者，這些患者在既往治療后出現(xiàn)進(jìn)展，并且沒有令人滿意的替代治療方案。這是與實(shí)體瘤類型無關(guān)、基于預(yù)測性生物標(biāo)志物的免疫治療初次獲得完全批準(zhǔn)。

　　Keytruda獲得FDA的完全批準(zhǔn)，是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051這三項(xiàng)2期多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果，3項(xiàng)試驗(yàn)共納入504名成人和兒童患者的數(shù)據(jù)，涵蓋超過30種癌癥。

　　三個(gè)臨床試驗(yàn)的匯總分析結(jié)果顯示，Keytruda的總緩解率(ORR)為33.3%。其中，在中位隨訪時(shí)間為20.1個(gè)月時(shí)，完全緩解率為10.3%，部分緩解率為23.0%。在緩解的患者(n=168)中，77%的患者應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為12個(gè)月或更長，39%的患者應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為36個(gè)月或更長;中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為63.2個(gè)月[1]。

二、Larotrectinib (Vitrakvi)

　　2018年11月，美國FDA加速批準(zhǔn)了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括肺癌、胰腺癌等癌癥在內(nèi)的17種實(shí)體腫瘤，成為第1個(gè)正式批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物。2019年6月該藥物獲得日本批準(zhǔn)上市。

　　研究顯示，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療的總體緩解率(ORR)為75%[2]。

三、Entrectinib(Rozlytrek)

　　2019年6月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼)用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體腫瘤(胰腺癌、肺癌等)成人和兒童患者。同年8月，Entrectinib 被美國FDA獲批上市。

　　研究顯示，治療NTRK融合陽性實(shí)體瘤的緩解率達(dá)到57%[3]。

四、Tafinlar+Mekinist組合方案

　　2022年6月，美國FDA加速批準(zhǔn)BRAF抑制劑Tafinlar(dabrafenib，達(dá)拉非尼)+MEK抑制劑Mekinist(trametinib，曲美替尼)的組合方案，用于治療接受前期方案后疾病出現(xiàn)進(jìn)展并且沒有滿意的替代治療選擇的，攜帶BRAF V600E的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人和6歲以上兒科患者。Tafinlar+Mekinist是初款獲批不限癌種治療BRAF V600E實(shí)體瘤的BRAF/MEK抑制劑，也是BRAF/MEK抑制劑初次獲批用于兒科患者。

　　此次FDA的加速批準(zhǔn)是基于三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展示的安全性和臨床效果結(jié)果。II期ROAR研究和NCI-MATCH(subprotocol)研究結(jié)果顯示，Tafinlar+Mekinist治療攜帶BRAF V600E的實(shí)體瘤患者(包括高.級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤、膽管癌、婦科癌癥以及胃腸道癌癥)緩解率達(dá)到80%。

　　另外一項(xiàng)在兒童膠質(zhì)瘤患者中開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Tafinlar+Mekinist治療低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的總緩解率為47%(對(duì)照組僅為11%)。

五、Retevmo(selpercatinib)

　　2022年9月，美國FDA已加速批準(zhǔn)Retevmo(selpercatinib)擴(kuò)展適應(yīng)癥，不限癌種治療攜帶RET基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，包括肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤。

　　關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)LIBRETTO-001納入了41名RET基因融合的實(shí)體瘤患者，包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、唾液腺癌等多種癌癥類型，在所有入組的患者中，90%的患者先前已經(jīng)接受過全身治療。

　　研究結(jié)果顯示，Retevmo治療RET基因融合的實(shí)體瘤患者總緩解率為44%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.5個(gè)月，67%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。且不同癌癥類型的患者緩解率不同，胰腺癌患者的緩解率為55%，結(jié)直腸癌為20%，唾液腺癌為44%。

　　除了以上已經(jīng)獲批的藥物之外，F(xiàn)GFR抑制劑Balversa(Erdafitinib)治療特定FGFR突變的晚期實(shí)體瘤患者、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Enhertu在經(jīng)大量前期治療、帶有HER2表達(dá)的實(shí)體瘤患者都顯現(xiàn)出突出的效果，有望成為新的“不限癌種”方案。

　　總而言之，隨著研究人員的深入探索，越來越多不限癌癥類型的精準(zhǔn)治療出現(xiàn)，為癌癥患者帶來了新的希望。但是，每一種方案藥物都有其適應(yīng)癥要求，是否可以采用靶向、免疫等精準(zhǔn)藥物治療，什么時(shí)候開始采用，還需要由專業(yè)權(quán)威的醫(yī)生根據(jù)患者的病情評(píng)估確定。

　　厚樸方舟作為海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中的佼佼者，與美國、日本、英國100多家世界知名的癌癥治療中心有著深入的合作關(guān)系，可以為癌癥患者預(yù)約國際權(quán)威專家進(jìn)行遠(yuǎn)程會(huì)診，并提供出國看病服務(wù)，幫助患者確定合適的治療方案，延長生存期。如希望了解更多癌癥治療相關(guān)內(nèi)容，或有癌癥就醫(yī)需求者，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學(xué)顧問或撥打免費(fèi)熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]FDA Converts to Full Approval Indication for KEYTRUDA? (pembrolizumab) for Certain Adult and Pediatric Patients With Advanced Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Solid Tumors - Merck.com

[2] Lynparza granted orphan drug designation in Japan for BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer

[3] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[4]Novartis Tafinlar + Mekinist receives FDA approval for

[5]FDA Approves Lilly's Retevmo? (selpercatinib), the First and Only RET Inhibitor for Adults with Advanced or Metastatic Solid Tumors with a RET Gene Fusion, Regardless of Type

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