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日本乳腺癌治療開發(fā)新一代乳腺癌靶向藥

【本文為疾病百科知識，僅供閱讀】 2019-01-07 作者：厚樸方舟

乳腺癌是女性較高發(fā)的惡性腫瘤，乳腺癌早期治療預(yù)后好，如果到了晚期，則沒有太好的治療方法，近幾年的乳腺癌靶向治效果果比較好，人們對乳腺癌靶向治療也寄予了厚望，日本開始探索新一代乳腺癌靶向藥。

具有競爭/拮抗活性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM））具有比較好的治效果果和治療優(yōu)勢，特別是對絕經(jīng)前期乳腺癌。雖然已經(jīng)在雌激素受體α（ER）和共激活因子的動態(tài)關(guān)系以及和生長因子信號的對話中研究了這些調(diào)節(jié)劑的作用效果，但是其中的分子基礎(chǔ)仍然不是特別清楚。較近來自日本東京大學(xué)的研究人員對SERM的作用機制進行了更深入的探討，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊JCI上。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列控制ER和共因子動態(tài)性以及SERM功能的調(diào)控機制，他們還發(fā)現(xiàn)SERM活性發(fā)揮需要Fbxo22的參與。SCF Fbxo22能夠?qū)嚢彼崛ゼ谆?B（KDM4B）進行泛素化，而在發(fā)生泛素化之前KDM4B與結(jié)合了他莫昔芬的ER形成復(fù)合體的，KDM4B的降解能夠從ER復(fù)合體上釋放除類固醇受體共激活因子（SRC）。

研究表明敲除Fbxo22會通過AF1導(dǎo)致ER依賴性轉(zhuǎn)錄激活，甚至在SERM存在的情況下也會發(fā)生。研究人員在活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬通過Fbxo22依賴性方式從ER復(fù)合體上釋放SRC和KDM4B，并且在幾乎所有ER-SRC結(jié)合的增強子和啟動子上，他莫昔芬誘導(dǎo)SRC的釋放需要Fbxo22的參與。他莫昔芬無法阻止缺失Fbxo22的ER陽性乳腺癌生長，無論是在體外還是在體內(nèi)均是如此。

研究人員又進一步在臨床樣本中進行了分析，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中Fbxo22的低水平表達可以在高風(fēng)險比的ER陽性HER2陰性的乳腺癌中預(yù)測更差的臨床結(jié)果，并且還獨立于Ki-67等其他標(biāo)志物。該研究提出根據(jù)腫瘤組織中Fbxo22的水平可以定義一個新的ER陽性乳腺癌亞型，SCF Fbxo22介導(dǎo)的KDM4B降解可以成為下一代SERM的治療靶點。

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