多年來(lái)，幾種神經(jīng)退行性疾病涉及錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在神經(jīng)元中的緩慢積累。這些疾病所涉及的蛋白質(zhì)可能有所不同，但結(jié)果卻是相似的——神經(jīng)元因毒性錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的積累而死亡。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直在尋找降低致病蛋白水平的方法，同時(shí)又不清除野生型致病蛋白。野生型蛋白通常有無(wú)數(shù)重要的功能。Li等人在《自然》雜志上發(fā)表的文章表明，這可以通過(guò)與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊部分和神經(jīng)元蛋白清除機(jī)制相互作用的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。

Li和同事選擇了亨廷頓氏病作為研究的重點(diǎn)，該疾病是由亨廷頓蛋白中過(guò)量的谷氨酰胺氨基酸殘基引起的。這種擴(kuò)展的聚谷氨酰胺束會(huì)導(dǎo)致HTT折疊錯(cuò)誤。受影響的個(gè)體通常攜帶一拷貝(一個(gè)等位基因)的HTT基因編碼突變蛋白，一個(gè)等位基因編碼的蛋白具有正常長(zhǎng)度的谷氨酰胺束。

細(xì)胞能夠通過(guò)自噬2來(lái)降解突變型亨廷頓蛋白(mHTT)，這是一種清除機(jī)制，通過(guò)一個(gè)叫做自噬小體的囊泡來(lái)吞噬蛋白質(zhì)。Li 等人假設(shè)與突變型聚谷氨酰胺束和駐留在自噬體中的蛋白質(zhì)LC3B結(jié)合的化合物會(huì)導(dǎo)致吞噬并增強(qiáng)mHTT的清除率。但是，目前還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。因此，作者進(jìn)行了小分子篩選，以鑒定候選化合物，并在反篩選中使用野生型HTT來(lái)排除與正常蛋白結(jié)合的化合物。

圖：降低突變亨廷頓蛋白水平

Li和同事確定了兩個(gè)候選人，分別是10O5和8F20。這些化合物分別抑制了在細(xì)胞周期中起關(guān)鍵作用的癌相關(guān)蛋白c-Raf和紡錘體蛋白(KSP)的活性。研究小組發(fā)現(xiàn)10O5和8F20能夠清除mHTT，而與它們對(duì)其他蛋白質(zhì)的作用無(wú)關(guān)。

研究人員表明，與mHTT和LC3B相互作用的10O5和8F20區(qū)域在結(jié)構(gòu)上有相似之處。接下來(lái)，他們篩選了與其他c-Raf和KSP抑制劑(一種作用于mHTT而不改變這些蛋白的化合物，是臨床治療的理想選擇)具有相同結(jié)構(gòu)特性但結(jié)構(gòu)不同的化合物。這導(dǎo)致他們發(fā)現(xiàn)了另外兩種化合物，AN1和AN2，它們將mHTT與LC3B連接，從而選擇性降低mHTT的水平。

Li和同事通過(guò)證明這四種化合物降低了全長(zhǎng)mHTT蛋白(而不僅僅是用于篩選的蛋白片段)的水平。這些化合物在體外(在小鼠神經(jīng)元和亨廷頓舞蹈病患者的活檢皮膚細(xì)胞衍生的神經(jīng)元中)以及在體內(nèi)，疾病的小鼠和飛行模型中均降低了mHTT的水平。

Li和同事發(fā)現(xiàn)的化合物的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)是它們保持了野生型HTT的水平不變。這是至關(guān)重要的，因?yàn)闊o(wú)論在胚胎發(fā)育期間還是出生后，HTT都具有多種神經(jīng)元功能。現(xiàn)有的mHTT降低策略通常會(huì)同時(shí)影響HTT等位基因，這并不是理想的狀態(tài)。同樣，Li等人發(fā)現(xiàn)的化合物不影響其他含有可變聚谷氨酰胺束的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)通常在大腦中扮演多種角色。

一個(gè)自然產(chǎn)生的問(wèn)題是，用這種化合物處理細(xì)胞是否會(huì)導(dǎo)致除mHTT外的其他蛋白質(zhì)的自噬清除增強(qiáng)。Li等人評(píng)估了攜帶mHtt等位基因的小鼠大腦皮層中蛋白質(zhì)庫(kù)的水平。他們發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的動(dòng)物相比，用這種化合物處理過(guò)的老鼠體內(nèi)少量蛋白質(zhì)的豐度發(fā)生了變化。目前尚不清楚的是，某些蛋白質(zhì)的水平下降是由于mHTT水平下降，還是由于自噬。蛋白質(zhì)表達(dá)水平的適度變化(某些野生型蛋白質(zhì)在20-30%的范圍內(nèi))可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，因此，準(zhǔn)確定位化合物的脫靶效應(yīng)將是下一步的關(guān)鍵。在長(zhǎng)期的治療過(guò)程中，即使看起來(lái)無(wú)關(guān)緊要的影響也會(huì)逐漸累積，幾十年后就會(huì)像有毒蛋白質(zhì)一樣成為問(wèn)題。

盡管存在這些擔(dān)憂，但是作者們還是發(fā)現(xiàn)了令人鼓舞的證據(jù)，證明這種化合物可以改善三種動(dòng)物的亨廷頓氏舞蹈癥模型的功能。一，與未處理的神經(jīng)元相比，用每種化合物處理的患者來(lái)源的神經(jīng)元收縮、神經(jīng)元突起退化和細(xì)胞死亡的情況明顯減少。二，模擬亨廷頓舞蹈病的蒼蠅并用該化合物治療后，其攀爬能力得以恢復(fù)，并且比未治療的同類(lèi)蠅存活時(shí)間更長(zhǎng)。三，與未治療的老鼠相比，模擬亨廷頓舞蹈病的治療小鼠在三個(gè)運(yùn)動(dòng)測(cè)試中表現(xiàn)出改善。也就是說(shuō)，在老鼠身上進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)十分必要，只有這樣才能確定這種益處在長(zhǎng)期治療過(guò)程中是持續(xù)和強(qiáng)大的。

Li等研究人員分析了突變型共濟(jì)失調(diào)蛋白3(一種與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)，稱(chēng)為3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào))。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些化合物靶向突變型共濟(jì)失調(diào)蛋白3的長(zhǎng)聚谷氨酰胺束，并降低了蛋白質(zhì)水平。我們已經(jīng)知道，在小鼠模型，突變體ataxin-1，atataxin-2和ataxin-3的少量降低可以分別降低脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)類(lèi)型1、2和3的嚴(yán)重程度。因此，這種治療策略可能不僅對(duì)亨廷頓氏病有用，而且還可用于涉及擴(kuò)展的聚谷氨酰胺束的其他疾病。

展望未來(lái)，有三種主要的研究途徑。一種是建立一種機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，Li及其同事的化合物可以識(shí)別帶有擴(kuò)展的聚谷氨酰胺束的蛋白質(zhì)，但保留正常的蛋白質(zhì)。這些化合物或許可以識(shí)別一種特定的結(jié)構(gòu)構(gòu)象，這種構(gòu)象只在聚谷氨酰胺束超過(guò)特定長(zhǎng)度后才出現(xiàn)。第二種方法是在其他多谷氨酰胺疾病模型中測(cè)試這些化合物，并評(píng)估它們的效果。

第三種方法是通過(guò)類(lèi)似的小分子篩選，利用其他類(lèi)型的蛋白清除機(jī)制來(lái)清除聚谷氨酰胺蛋白。例如，被稱(chēng)為蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)的小分子將泛素連接酶連接到感興趣的蛋白質(zhì)上。這種酶用泛素基團(tuán)標(biāo)記蛋白質(zhì)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)被一種叫做蛋白酶12的細(xì)胞機(jī)器降解。質(zhì)子蛋白還沒(méi)有應(yīng)用到聚谷氨酰胺膨脹蛋白上。但是，考慮到這些蛋白質(zhì)中的一些被蛋白酶體降解，這種策略很可能被證明是可行的——只要它只針對(duì)異常長(zhǎng)的聚谷氨酰胺通道。

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