在過去的十年中，肺癌的治療方法已經(jīng)發(fā)生了變化。當(dāng)進(jìn)入2010年時(shí)，胸部腫瘤學(xué)家正越來越多地測試EGFR基因的激活突變。同年，初份報(bào)告被發(fā)表，證明非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一個(gè)亞組對靶向治療產(chǎn)生了反應(yīng)。

這僅僅是個(gè)開始。此后人們還看到了針對EGFR和ALK陽性疾病的精進(jìn)的治療選擇，以及越來越多的新驅(qū)動基因突變與伴隨的靶向治療的出現(xiàn)。這些不僅帶來了卓越的治療的效果反應(yīng)，而且還帶來了更好的耐受性，從而使能夠從中獲益的患者接受長期的治療。由于這些進(jìn)展，在過去十年中，肺癌的死亡率持續(xù)下降。

近期的一項(xiàng)調(diào)查回顧了促成這種巨大轉(zhuǎn)變的肺癌免疫治療方法的重要發(fā)展，本文會將靶向治療前五項(xiàng)重要的進(jìn)展總結(jié)如下。

△圖源：網(wǎng)絡(luò)

1.現(xiàn)有針對新舊靶點(diǎn)的新型藥物。在過去的十年中，靶向治療的應(yīng)用范圍從EGFR和ALK擴(kuò)展到現(xiàn)在包括其他六個(gè)可操作的突變-RET，BRAF，ROS1，MET外顯子14，NTRK和KRAS。

即使已經(jīng)對幾種藥物進(jìn)行了RET融合藥物的測試，包括vandetanib，cabozantinib和sunitinib，但它們的使用常常因相關(guān)的毒性和無進(jìn)展生存期的相對適度改善(范圍2.5-3個(gè)月)而受阻。現(xiàn)在，有兩種高效且選擇性的RET抑制劑：pralsetinib和selpercatinib。這些藥物已被證明是不受威脅且耐受性良好的，并且還具有明顯的效果，包括治療已經(jīng)經(jīng)過大劑量化療的患者和已有腦轉(zhuǎn)移的患者。它們有望很快成為RET重排腫瘤患者的新治療選擇。

克唑替尼Crizotinib仍然是ROS1融合患者的選擇。Entrectinib是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具有抗ROS1和NTRK融合的活性，已獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。針對MEK和BRAF的聯(lián)合治療的有效性已在所有新診斷的患者中建立了BRAF測試，并且BRAF靶向治療是有效的一線治療方法。至少兩種藥物(tepotinib和capmatinib)已在臨床試驗(yàn)中證明對具有MET外顯子14的患者亞組的效果和耐受性，并且在市場上應(yīng)考慮作為潛在的一線治療藥物。Larotrectinib和entrectinib也是NTRK融合患者的高活性藥物。

隨著新靶點(diǎn)(例如EGFR外顯子20和HER2)的出現(xiàn)，希望這種新近被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動程序突變和治療方法的趨勢將在當(dāng)前十年中繼續(xù)下去。

2.組織樣本很少無法檢測時(shí)，可以進(jìn)行靈敏而可靠的血漿測試。近日的研究表明，將基于血漿的多重基因測序整合到常規(guī)臨床觀察中可以幫助更多的NSCLC患者接受有效的分子治療。

鑒于可操作的突變數(shù)量增加，并且已知免疫治療方法在致癌基因明顯相關(guān)的腫瘤中可能無效，因此分子檢測在NSCLC中至關(guān)重要。從回顧性研究和前瞻性報(bào)告中可以發(fā)現(xiàn)，盡管體液樣本的分子檢測目前不能完全替代組織學(xué)檢測，但在患者獲取組織學(xué)樣本困難時(shí)，可以將血漿分子檢測作為暫時(shí)的替代選擇。

3.KRAS突變在NSCLC的作用被證實(shí)。作為NSCLC中常見的突變，KRAS占所有此類癌癥的25%-30%，這就是為什么它長期以來被視為非小細(xì)胞肺癌靶向治療的圣杯。

在美國臨床腫瘤學(xué)會2019年年會上，人們看到了有關(guān)AMG 510(一種新型的KRAS G12C特異性TKI)的令人興奮的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示一小部分經(jīng)過預(yù)處理的患者的緩解率達(dá)到了令人鼓舞的50%。隨后，在世界肺癌大會上看到了更新的數(shù)據(jù)。在這34例患者中，有96%達(dá)到了疾病控制，總緩解率為48%。該試驗(yàn)引起了人們的濃厚興趣，并迅速增加了研究的劑量擴(kuò)展部分。這些早期報(bào)告是否可以轉(zhuǎn)化為長期反應(yīng)，還有待觀察。然而，在新的十年之初，人們比以往任何時(shí)候都更有理由對針對KRAS突變型NSCLC感到樂觀。

4.EGFR和ALK抑制劑在獲得性耐藥后仍然具有效果。在初次報(bào)道ALK易位靶點(diǎn)后不久，使用初代EGFR TKI(厄洛替尼，阿法替尼和后來的吉非替尼)和ALK特異性TKI(克唑替尼)就成為具有這些突變的患者的新的治療標(biāo)準(zhǔn)。盡管這一發(fā)現(xiàn)使得NSCLC的治療方案改變，但科學(xué)家很快也觀察到了耐藥性的發(fā)生，并開始了新的研究。

對這些耐藥機(jī)制的深入研究促進(jìn)了第三代TKI的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR T790M突變患者在一代TKI治療產(chǎn)生耐藥后，接受奧西替尼的治療，這些患者的總緩解率為62%，疾病控制率為90%。目前奧西替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于T790M突變型NSCLC患者的二線治療。

同樣，人們擴(kuò)展了對初代和二代ALK TKI耐藥性的分子機(jī)制的知識，從而開發(fā)了包括塞立替尼，艾樂替尼和Brigatinib在內(nèi)的數(shù)種藥物。

5.第三代TKI可以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。藥物能夠更好地滲透到血腦屏障中，患者接受靶向治療的獲益將進(jìn)一步提高。FLAURA，ALEX和ALTA-1L試驗(yàn)顯示，對于具有驅(qū)動腫瘤生長突變的亞組，使用osimertinib，alectinib和brigatinib治療的效果優(yōu)于初代TKI，加上低毒性和良好的耐受性，使第三代TKI逐漸成為一線治療的選擇。第三代TKI的顯著顱內(nèi)活性，能夠有效解決以往靶向治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移等顱內(nèi)病情進(jìn)展這一具有挑戰(zhàn)性的問題。

未來可期的靶向治療

在過去10年中，靶向治療取得了如此大的進(jìn)步，可以預(yù)期，無論是單獨(dú)使用還是與其他治療方法聯(lián)合使用，更新的藥物試驗(yàn)都將繼續(xù)推動這一領(lǐng)域的發(fā)展。值得注意的是，由于驅(qū)動突變引人注目的治療方法的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了單獨(dú)進(jìn)行檢測所能檢查的范圍，NSCLC已成為廣泛分子檢測為有價(jià)值的疾病。下一代肺癌和其他癌癥測序的更廣泛應(yīng)用將催生未來十年的分子腫瘤學(xué)新時(shí)代。

參考資料：5 Key Targeted Therapy Advances for Lung Cancer - Medscape - Mar 26, 2020.

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