膽管癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于膽管癌早期癥狀不明顯，且侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后相對(duì)較差，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)無(wú)法手術(shù)(僅有35%可采用手術(shù)切除)，5年生存率約為5%~15%[3]。且現(xiàn)有的化療方案不佳，急需新的治療方案。隨著基礎(chǔ)研究的深入，膽管癌相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的靶向新藥也不斷涌現(xiàn)，顯現(xiàn)出良好的效果。現(xiàn)如今，已有5款膽管癌靶向藥物顯現(xiàn)出良好的效果，可將晚期膽管癌患者的生存期提高三倍以上。

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▲圖源：europeanpharmaceuticalreview

一、FGFR靶點(diǎn)：三款靶向藥物顯著延長(zhǎng)生存期

       FGFR是一類典型的受體酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。在人體內(nèi)，F(xiàn)GF/FGFR通路的異常激活可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成，并推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的耐受。FGFR2是FGFR突變中常見(jiàn)的一種亞型，F(xiàn)GFR2是膽管癌重要的治療靶點(diǎn)之一，在9%~14%的膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR2融合。

1.頭款膽管癌靶向藥Pemazyre延長(zhǎng)生存期近三倍

       2020年4月，Pemazyre率先獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療先前已接受過(guò)治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者;2021年3月日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)Pemazyre用于治療膽管癌，目前日本各大醫(yī)院已可采用Pemazyre治療膽管癌患者。

       2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)中，相關(guān)研究人員公布了Pemazyre的臨床試驗(yàn)FIGHT-202新生存期數(shù)據(jù)[2]。

▲圖源：meetinglibrary

       研究結(jié)果顯示：存在FGFR2基因融合突變或重排突變的膽管癌患者，使用Pemazyre病灶縮小超過(guò)30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為7個(gè)月;中位總生存期為17.5個(gè)月，與二線化療的總生存期僅6個(gè)月相比，延長(zhǎng)近三倍;緩解率為37%(二線化療的緩解率不足10%)。

2.Futibatinib治療膽管無(wú)進(jìn)展、總生存期雙延長(zhǎng)

       4月12日，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)2021年會(huì)公布了共價(jià)結(jié)合FGFR抑制劑futibatinib(TAS-120)2期FOENIX-CCA2研究的效果和安全性數(shù)據(jù)。此次研究評(píng)估了futibatinib治療攜帶FGFR2基因重排(包括基因融合)、接受過(guò)至少一種治療方法治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌(iCCA)患者的效果[3]。

▲圖源：prnewswire

       研究結(jié)果顯示，futibatinib治療的緩解率(ORR)為41.7%;中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為9.7個(gè)月，72%的患者緩解時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，疾病控制率(DCR)為82.5%;中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.0個(gè)月、中位總生存期(OS)為21.7個(gè)月，延長(zhǎng)膽管癌生存期三倍以上，72%的患者在12個(gè)月時(shí)存活[6]。

3.Infigratinib治療膽管癌的緩解率提高一倍以上

       Infigratinib是一種選擇性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，于5月份獲FDA加速批準(zhǔn)用于已接受過(guò)治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[3]。今年6月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已加速批準(zhǔn)Truseltiq(infigratinib)，用于治療先前接受過(guò)治療、攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(CCA)患者。

▲圖源：businesswire

       Infigratinib的獲批主要是基于一項(xiàng)單臂的II期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，接受Truseltiq治療的患者中，緩解率(ORR)為23%，與二線化療緩解率僅10%相比，提高一倍以上;中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)5.0個(gè)月[4]。

二、IDH1靶點(diǎn)：Ivosidenib將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%

       異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)是一種代謝酶，正常情況下能夠幫助分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為細(xì)胞產(chǎn)生能量。當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，IDH1導(dǎo)致代謝產(chǎn)物d-2-羥基戊二酸(2-HG)水平升高，阻斷細(xì)胞正常分化，并促進(jìn)細(xì)胞迅速增殖。IDH1突變發(fā)生在大約13%的膽管癌患者中。

       Ivosidenib是一種IDH1突變靶向抑制劑，今年3月，相關(guān)研究人員已向FDA提交了一份關(guān)于ivosidenib(Tibsovo)的新藥申請(qǐng)(NDA)，申請(qǐng)?jiān)撍幊蔀橄惹敖邮苤委煹腎DH1突變型膽管癌患者的潛在治療方案。

▲圖源：FDA

       此前，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道癌癥研討會(huì)(ASCO-GU)上中披露了Ivosidenib治療膽管癌效果的III期臨床試驗(yàn)ClarIDHy的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Ivosidenib將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%;顯著延長(zhǎng)生存期(Ivosidenib組總生存期為10.3個(gè)月，對(duì)照組為7.5個(gè)月)[5]。

三、NTRK靶點(diǎn)：Entrectinib的緩解率高達(dá)54.5%

       神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶(NTRK)的作用是維持神經(jīng)細(xì)胞的存活和正常功能。但若NTRK基因發(fā)生了融合突變，就會(huì)使細(xì)胞異常增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合包括NTRK1, NTRK2或者NTRK3基因融合，已被發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括膽管癌。

       Entrectinib是一款針對(duì)ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶點(diǎn)藥物，血腦屏障的通透作用良好。2019年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Entrectinib(Rozlytrek)上市，治療攜帶NTRK基因融合的成年和青少年癌癥患者(包括膽管癌患者);早在2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。

▲圖源：prnewswire

       在Entrectinib治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中共納入來(lái)自10類實(shí)體瘤的患者，其中就包括了膽管癌患者。結(jié)果顯示，Entrectinib治療這部分實(shí)體瘤患者的緩解率達(dá)到了54.5%，其中超過(guò)25%的患者實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解;中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為10.4個(gè)月[6]。

       隨著臨床研究的深入開(kāi)展，越來(lái)越多的靶點(diǎn)將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，膽管癌患者的選擇也將會(huì)越來(lái)越多，預(yù)后也會(huì)越來(lái)越好。如希望了解更多世界先進(jìn)的膽管癌治療方案，可以撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考文獻(xiàn)：

[1]Krasinskas A M. Cholangiocarcinoma[J]. Surg Pathol Clin, 2018,11(2): 403-429.

[2]Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202.

https://meetinglibrary.asco.org/record/197197/abstract

[3]Taiho Oncology Announces Presentation of Phase 2 Data for Futibatinib (TAS-120) in Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma at Virtual AACR Annual Meeting 2021

[4] BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM (infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

[5] FDA Receives New Drug Application for Ivosidenib in IDH1+ Cholangiocarcinoma

https://www.targetedonc.com/view/fda-receives-new-drug-application-for-ivosidenib-in-idh1-cholangiocarcinoma

[6] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-third-oncology-drug-that-targets-a-key-genetic-driver-of-cancer-rather-than-a-specific-type-of-tumor-300902681.html

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