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肺癌靶向治療和免疫治療新進(jìn)展匯總

【本文為疾病百科知識(shí),僅供閱讀】  2021-02-04  作者:厚樸方舟  

肺癌是全球常見(jiàn)的癌癥類型之一。治療方法的進(jìn)步不斷為肺癌患者帶來(lái)新的治療選擇,有效改善了預(yù)后。隨著對(duì)肺癌分子生物學(xué)特征的進(jìn)一步了解,針對(duì)多種特定突變的在研精準(zhǔn)治療正在開(kāi)花結(jié)果;已經(jīng)在晚期肺癌臨床實(shí)踐中成為標(biāo)準(zhǔn)治療的免疫治療和靶向治療,也正在向早期肺癌拓展和探索。接下來(lái)本文將為大家匯總介紹一下近年來(lái)肺癌靶向治療和免疫治療的新進(jìn)展。

肺癌藥物治療

一、免疫治療:全面改變肺癌的治療格局

提到肺癌的治療,就離不開(kāi)免疫治療。從2015年免疫治療進(jìn)入晚期二線治療開(kāi)始,開(kāi)啟了肺癌免疫治療1.0時(shí)代,經(jīng)過(guò)幾代藥物的更替和研究,目前肺癌的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入2.0時(shí)代,實(shí)現(xiàn)了從后線到一線的多線獲益,從晚期到早期的多期獲益,單藥或聯(lián)合的多方案獲益。

精準(zhǔn)免疫治療“去化療”模式

多項(xiàng)III期研究(IMpower11、EMPOWER-Lung1、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042)證實(shí),PD-L2≥50%人群可以從一線免疫單藥獲得長(zhǎng)生存和生存質(zhì)量改善,很多指南也將免疫單藥治療作為PD-L1≥50%的NSCLC一線方案,讓患者不再依賴化療,有效規(guī)避化療的不良反應(yīng)。

肺癌免疫治療

而對(duì)于PD-L1<50%的患者來(lái)說(shuō),KEYNOTE-189和生存數(shù)據(jù)更新顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合化療不同PD-L1表達(dá)人群均能從一線免疫聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)OS,而在TASUKI-52研究、ORIENT-11也證實(shí),一線免疫聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS。

2020年NCCN指南也隨之做出更新,建議免疫單藥或免疫聯(lián)合用于一線治療。

指南更新:對(duì)于EGFR和ALK陰性且PD-L1 1%~49%的患者,建議免疫聯(lián)合化療(I類);對(duì)于對(duì)于EGFR和ALK陰性且PD-L1≥50%患者,建議Pembro單藥治療(I類)。

血管靶向治療進(jìn)展

WJOG@Be研究證實(shí),一線免疫聯(lián)合貝伐珠單抗是PD-L1高表達(dá)的非鱗NSCLC患者的潛在治療選擇。

一線雙免治療進(jìn)展

CheckMate 227研究證實(shí),一線雙免治療能夠?yàn)橥砥诜切〖?xì)胞肺癌患者帶來(lái)持久且長(zhǎng)期的生存獲益。

肺癌免疫治療

二線治療進(jìn)展

PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)成為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案,無(wú)論P(yáng)D-1/PD-L1的表達(dá)水平。

肺癌免疫治療

新輔助治療進(jìn)展

多個(gè)臨床研究(LCMC3、NADIM研究)證實(shí),單用免疫治療或與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用,均證實(shí)免疫新輔助治療有探索價(jià)值。

肺癌免疫治療

小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

多個(gè)III期研究證實(shí),SCLC應(yīng)用免疫治療取得獲益,這是小細(xì)胞肺癌20年來(lái)的一大進(jìn)展與突破。

免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)物的選擇:盡管已有很多免疫治療相關(guān)生物標(biāo)記物的出現(xiàn),但臨床應(yīng)用主要依靠PD-L1需要更多的生物標(biāo)志物來(lái)輔助選擇;耐藥問(wèn)題;免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs);免疫表達(dá)時(shí)間、空間異質(zhì)性;免疫治療的效果評(píng)估。

二、靶向治療:多個(gè)藥物嶄露頭角

2020年,肺癌又有不少靶向藥取得進(jìn)展,靶向治療繼續(xù)前行。多個(gè)藥物已經(jīng)進(jìn)入FDA審批,部分取得亮眼數(shù)據(jù)及新突破,一起來(lái)看看。

1.厄洛替尼+雷莫蘆單抗,EGFR或?qū)⒂瓉?lái)初個(gè)雙靶治療

2月27日美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)投票結(jié)果認(rèn)為,雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼一線(初始)治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌有獲益,委員會(huì)將召開(kāi)雷莫蘆單抗適應(yīng)癥擴(kuò)展的聽(tīng)證會(huì)。全球大型III期臨床研究RELAY結(jié)果顯示:雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰劑可顯著降低初治晚期EGFR突變患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn),中位PFS延長(zhǎng)7個(gè)月(19.4 vs 12.4個(gè)月,P<0.0001)?;谶@個(gè)研究結(jié)果,禮來(lái)向美國(guó)FDA申請(qǐng)擴(kuò)展雷莫蘆單抗的適應(yīng)癥至EGFR突變非小細(xì)胞肺癌一線治療。

肺癌靶向治療

2.JNJ-372:同時(shí)阻斷EGFR及MET,治療20ins獲得FDA授予突破性治療

2020年3月11日,美國(guó)強(qiáng)生公司官網(wǎng)公布,其在研藥物JNJ-6372獲得FDA授予突破性治療方法認(rèn)定,用于治療攜帶20外顯子插入突變(20ins)的EGFR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者,這些患者既往接受過(guò)鉑類化療且進(jìn)展。這是基于、第1階段試驗(yàn)(NCT02609776)的結(jié)果的支持。1期研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變(包括敏感突變、20ins及其他罕見(jiàn)突變)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治療。

結(jié)果亮眼,在后線治療中,ORR達(dá)到了30%之高,并且效果遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變,MET擴(kuò)增,既往對(duì)奧希替尼耐藥。另外,JNJ-372對(duì)EGFR20 ins還有起效。20ins亞組分析中,DCR居然達(dá)到100%!ORR為30%(其中2例是波奇替尼耐藥的患者)。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來(lái)新希望。

肺癌靶向治療

3.Tepotinib在日本獲批,全球迎來(lái)初款MET抑制劑

FDA授予tepotinib突破性治療方法認(rèn)定,用于治療在鉑類化療后進(jìn)展的具有MET外顯子14改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。該批準(zhǔn)是基于ASCO 2019會(huì)議上公布的正在進(jìn)行的VISION II期試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)。

研究中患者分別納入2個(gè)隊(duì)列:MET 外顯子14跳過(guò)突變的患者和 MET 擴(kuò)增。在MET 外顯子14跳躍突變隊(duì)列中,有73名患者的效果可評(píng)估,經(jīng)液體活檢發(fā)現(xiàn)的患者,總ORR為50%,DCR為66.7%,中位DOR為12.4個(gè)月;經(jīng)組織活檢中發(fā)現(xiàn)的患者,總ORR為45.1%,DCR為72.5%;DOR中位數(shù)為15.7個(gè)月。

進(jìn)一步分析了不同治療線數(shù)的腫瘤緩解情況,可以看出,無(wú)論是一線治療還是二線或三線治療,ORR都可以達(dá)到40%-50%左右。緩解率并沒(méi)有隨著治療線數(shù)的增加而降低,并且對(duì)于二線及以上治療的患者,ORR均可以達(dá)到45%以上,中位DOR則為一年以上甚至更長(zhǎng)??傮w而言,經(jīng)液體活檢鑒定為腫瘤的患者中,中位PFS為9.5個(gè)月,而經(jīng)組織活檢鑒定為腫瘤的患者為10.8個(gè)月。兩組的中位DOR為14.3個(gè)月。

肺癌靶向治療

4.AMG510創(chuàng)造奇跡,開(kāi)啟KRAS治療歷史性一刻

今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會(huì)議上,安進(jìn)公司公布了KRAS靶藥AMG510正在進(jìn)行的1期研究新數(shù)據(jù),這也是這幾十年來(lái)初次為KRAS突變患者帶來(lái)效果突破的藥物。該研究評(píng)估了AMG 510在先前治療過(guò)的KRAS G12C突變的實(shí)體瘤患者(包括結(jié)直腸癌,闌尾癌和NSCLC患者)中的安全性和效果。

NSCLC患者的總ORR為48%,DCR為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR為54%,DCR為100%。

肺癌靶向治療

5. Pralsetinib(BLU-667):RET抑制劑,緩解率可高達(dá)71%

Pralsetinib(BLU-667)是一種口服、強(qiáng)效且對(duì)RET融合和突變(含耐藥突變)具有高選擇性的RET抑制劑。

在2019ASCO公布的I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)中,有48例可評(píng)估效果的RET融合NSCLC患者(初治或經(jīng)治)接受BLU-667治療??侽RR為58%,DCR達(dá)到96%。既往做過(guò)鉑類化療患者(n=35)的ORR為60%,DCR為100%。另外,初治患者的ORR為71%(5/7)。中位DOR未達(dá)到,PFS和OS未達(dá)到,還有82%患者在用BLU-667治療。腦轉(zhuǎn)移效果方面,顱內(nèi)ORR為78%(7/9),高效入腦。

肺癌靶向治療

越來(lái)越多的研究進(jìn)展,為肺癌患者不斷延長(zhǎng)生存期帶來(lái)了希望。正如幾個(gè)月前《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》重磅論文所表明的,美國(guó)全人群數(shù)據(jù)力證近十年來(lái)肺癌死亡率大幅下降。過(guò)去一年,我們收獲諸多;將來(lái),相信會(huì)有更多前沿創(chuàng)新治療方法將繼續(xù)幫助患者延長(zhǎng)生命,提高五年生存率。


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鈴木健司是日本順天堂大學(xué)附屬順天堂醫(yī)院呼吸外科主任,擅長(zhǎng)肺癌、縱膈腫瘤、轉(zhuǎn)移性肺癌的診斷和治療。鈴木教授的肺癌手術(shù)經(jīng)驗(yàn)十分豐富,是世界級(jí)的肺癌手術(shù)專家。在高難度的肺癌手術(shù)治療方面,鈴木健司教授是日本的領(lǐng)軍者。鈴木
久保田馨教授是日本醫(yī)科大學(xué)呼吸科教授、日本醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院癌癥中心主任、日本醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院化療科主任。久保田馨教授曾在日本國(guó)立癌癥中心工作二十余年,在肺癌治療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。 久保田馨教授每年做200例以上肺癌為主的惡性腫瘤診斷,和150例以上的化療及靶向藥物治療。久保田馨教授與北東日本研究機(jī)構(gòu)(NEJ)和東京癌癥化療研究會(huì)(TCOG)等機(jī)構(gòu)共同參加臨床試驗(yàn),其中包括:NEJ01、NEJ02。久保田馨教授已發(fā)表了20余篇重要論文,其中幾篇對(duì)小細(xì)胞肺癌的原因進(jìn)行推論,并提出了臨床研究方法。另外,他采用獨(dú)自的從染色體推測(cè)的研

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