隨著靶向治療在肺癌治療領(lǐng)域的突破性進展，肺癌的治療已經(jīng)進入個體化的精準治療時代。比如，針對肺癌常見的突變類型EGFR突變陽性的已上市靶向藥物，已經(jīng)從一代發(fā)展到二代、三代，四代靶向藥物也正在研發(fā)中，使得患者的生存和生活質(zhì)量得到了顯著的改善。但是，治療藥物的增多也帶來了新的挑戰(zhàn)，一、二、三代肺癌靶向藥哪種效果更好?如何選擇才能讓肺癌患者活得更長、活得更好呢?

▲圖源：medpagetoday

一、二、三代肺癌靶向藥的區(qū)別

率先出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為一代靶向治療藥物，包括吉非替尼、厄洛替尼等(作用靶點均為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 21號外顯子突變(L858R))。這些藥物與靶點的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

注：

吉非替尼：根據(jù)今年6月日本的一項新研究顯示，吉非替尼同步胸腔放療治療不可切除的EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌的緩解率為81.5%，中位無進展生存期為18.6個月，中位總生存期為61.1個月，顯著延長了患者的生存期。

厄洛替尼：多項研究數(shù)據(jù)證實，厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的生存期為9.7個月左右;研究人員發(fā)現(xiàn)厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的潛力，日本開展的針對非小細胞肺癌一線使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥的效果對比試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可明顯延長患者的中位無進展生存期(16.0個月vs9.7個月)。

以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點結(jié)合，鎖住靶點，不讓它“作惡”，同時二代相比一代作用靶點更加廣泛，這是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機理上顯著的區(qū)別。

注

阿法替尼：是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信號，從而達到關(guān)閉腫瘤細胞信號傳導(dǎo)通路、抑制腫瘤生長的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的無進展生存期，使非小細胞肺癌的進展風(fēng)險降低27%。

達可替尼：能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期ARCHER 1050研究結(jié)果表明達可替尼的中位無進展生存期(PFS)為 14.7個月，相比吉非替尼(9.2個月)延長5.5個月。

三代靶向藥物為奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好的發(fā)揮顱內(nèi)抗腫瘤效果，被廣大肺癌患者譽為抗癌“神藥”。

注：

奧希替尼：作用靶點為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 20號外顯子T790M突變、EGFR 21號外顯子點突變(L858R)。

根據(jù)美國腫瘤協(xié)會就公布的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者接受了奧希替尼一線治療的試驗數(shù)據(jù)，奧希替尼緩解率為 77%，無進展生存期為 19.3 個月，其中 55% 的患者在 18 個月中沒有進展。另外，奧希替尼作為非小細胞肺癌手術(shù)治療后輔助治療的效果也十分顯著，已經(jīng)成為非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的優(yōu)選。

一、二、三代靶向藥適用人群有所不同，因此在使用上并不是簡單的1、2、3的順序。

因奧希替尼在一線治療中的突出效果，2018年4月，美國FDA批準奧希替尼用于EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療。但是，第三代靶向藥奧希替尼在臨床應(yīng)用中仍然面臨著耐藥性的問題。

針對三代藥物耐藥問題，四代 EGFR 靶向藥已在研發(fā)或臨床試驗當中，初步結(jié)果顯示有一定效果，有望近年上市。

U3-1402：由日本研發(fā)的Her3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402在對抗奧希替尼耐藥領(lǐng)域顯現(xiàn)出良好的效果。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(ESMO)中報道了U3-1402的新臨床數(shù)據(jù)，入組患者包括使用過奧希替尼治療的非小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示，疾病控制率達70%。

BLU-945：BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制三重突變型EGFR，能夠涵蓋多種耐藥機制。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(ESMO)中，研究人員報道了BLU-945在動物模型試驗中的突出效果，有望進入臨床試驗。

靶向治療的出現(xiàn)為肺癌患者提供了更多治療選擇，隨著靶向治療的廣泛應(yīng)用，越來越多的肺癌患者延長生存期，實現(xiàn)了帶瘤生存。但并不是所有的肺癌患者都可以通過靶向治療受益的，即使是可以采用靶向治療的患者，治療方法也不是固定的。

正如此前日本肺癌專家久保田馨教授所言，肺癌治療正在逐漸個體化，需要根據(jù)患者的病情量身定制治療方案。相關(guān)閱讀：日本權(quán)威肺癌專家久保田馨：肺癌個體化治療的效果更佳

因此，肺癌患者確診后選擇權(quán)威的專家診治，并制定合理的治療方案十分關(guān)鍵。

厚樸方舟作為國內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)，與久保田馨教授在內(nèi)的肺癌診治專家有著深入的合作關(guān)系，可以為不幸罹患肺癌的患者預(yù)約世界權(quán)威專家診治，制定理想治療方案，提高肺癌患者的預(yù)后。如希望了解更多肺癌治療內(nèi)容，可以撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

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[6] 2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會(ESMO)

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