Dacogen是一種核苷類似物，旨在破壞DNA合成。這種破壞性活性促進(jìn)快速分裂細(xì)胞中的細(xì)胞毒性DNA低甲基化和凋亡細(xì)胞死亡。
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Dacogen特別指出用于治療多種類型的骨髓增生異常綜合征，包括先前治療和未治療的所有法國(guó) - 美國(guó) - 英國(guó)（FAB）亞型（難治性貧血，具有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血）的新生和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）具有過(guò)度原發(fā)性的難治性貧血，轉(zhuǎn)化中有過(guò)度母細(xì)胞的難治性貧血和慢性骨髓單核細(xì)胞白血病）和中級(jí)-1級(jí)，中級(jí)2級(jí)和高風(fēng)險(xiǎn)國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）組。


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Dacogen作為無(wú)菌凍干白色至幾乎為白色的粉末提供，用于在無(wú)菌水中重構(gòu)并稀釋用于靜脈內(nèi)注射。介紹的初始劑量為15 mg / m2，連續(xù)3小時(shí)靜脈滴注，每8小時(shí)一次，持續(xù)3天。治療周期應(yīng)每6周重復(fù)一次，至少4次循環(huán)，除嚴(yán)重不良反應(yīng)。如果發(fā)生不良反應(yīng)（包括在給藥周期后6周發(fā)生不充分的血液學(xué)恢復(fù)），隨后的循環(huán)可以延遲直到恢復(fù)。如果觀察到疾病進(jìn)展的證據(jù)，應(yīng)停止治療。
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臨床結(jié)果
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FDA批準(zhǔn)
Dacogen的批準(zhǔn)是基于3個(gè)臨床試驗(yàn)：一個(gè)關(guān)鍵的III期試驗(yàn)和一對(duì)II期試驗(yàn)。
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III期試驗(yàn)
該隨機(jī)開放標(biāo)簽，多中心對(duì)照研究納入了170例MDS符合FAB分類標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際IPSS高風(fēng)險(xiǎn)，中級(jí)-2和中級(jí)-1預(yù)后評(píng)分的患者。89名受試者被隨機(jī)接受Dacogen加上權(quán)威支持治療，81名受試者單獨(dú)接受權(quán)威支持治療。由于急性骨髓性白血病的修訂診斷，12名患者（9名Dacogen，3名支持治療）被排除在隨機(jī)化后的研究中。每6個(gè)月連續(xù)3次，每8小時(shí)輸注一次，劑量為15mg / m 2。支持治療包括血液和血液輸出，預(yù)防性抗生素和造血生長(zhǎng)因子。試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合研究共同主要終點(diǎn)之一，接受Dacogen的受試者在意向治療人群中獲得了17％（完全響應(yīng)率為9％，部分反應(yīng)為8％）的總體反應(yīng)率（完全緩解率+部分緩解率）比較至0％用于支持治療; Dacogen的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為288天。Dacogen沒(méi)有顯著改善進(jìn)展為急性骨髓性白血病或死亡的中位時(shí)間。
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II期試驗(yàn)
這些開放標(biāo)簽，單臂，多中心研究旨在調(diào)查Dacogen在MDS患者中的不受威脅性和有效性。受試者在通常的8小時(shí)/ 3天/ 6周劑量周期表中通過(guò)4小時(shí)輸注接受15mg / m 2的藥物。研究結(jié)果與III期試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一致，總反應(yīng)率為26％（n = 66）和24％（n = 98）。
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副作用
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與使用Dacogen相關(guān)的不良事件可能包括但不限于以下內(nèi)容：
血小板減少、貧血、發(fā)熱、咳嗽、瘀斑、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥
如預(yù)期的，使用Dacogen與骨髓抑制的發(fā)生相關(guān)，包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。在關(guān)鍵試驗(yàn)中觀察到的嚴(yán)重（3級(jí)）嚴(yán)重（4級(jí)）不良事件中，較常見的是嗜中性白細(xì)胞減少（87％），血小板減少癥（85％），發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥（23％）和白細(xì)胞減少癥（22％）。骨髓抑制是減少劑量，延遲或停藥的較常見原因。6名受試者經(jīng)歷與骨髓抑制相關(guān)的致命事件。在整個(gè)治療周期中，應(yīng)保持仔細(xì)監(jiān)測(cè)血液和血小板計(jì)數(shù)，適當(dāng)調(diào)整劑量，延遲或停藥。
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行動(dòng)機(jī)制
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致癌基因是核苷2'-脫氧胞苷的類似物。據(jù)信在磷酸化后直接引入DNA并抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，引起DNA的低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。在低于顯著抑制DNA合成所需濃度的DNA濃度下實(shí)現(xiàn)DNA低甲基化，這可以促進(jìn)與控制細(xì)胞分化和增殖相關(guān)基因功能的恢復(fù)?？焖俜至鸭?xì)胞中的細(xì)胞毒性也可能由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和結(jié)合到DNA中的地西他濱之間的共價(jià)加合物引起。

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