卵巢癌是女性常見惡性腫瘤,靶向治療方法是治療卵巢癌的常用治療方法,但是卵巢癌對靶向治療方法也會產生耐藥性,這讓卵巢癌治效果果大打折扣,那么為什么卵巢癌對新型靶向治療方法產生耐藥性?
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近日,來自美國威斯達研究所的科學家們通過研究揭開了攜帶ARID1A基因突變的卵巢癌對EZH2抑制劑產生耐藥性的分子機制,研究結果表明,抑制細胞死亡調節(jié)子BCL2或能有效避免或預防
卵巢癌治療方法的耐藥性。
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ARID1A基因的突變在透明細胞卵巢癌中非常頻繁,而且其也是誘發(fā)癌癥惡性進展的驅動子,此前研究人員通過研究發(fā)現(xiàn),ARID1A突變的卵巢癌對EZH2的抑制非常敏感,EZH2是一種特殊酶類,其能促進DNA壓縮,也就是說,EZH2抑制劑的使用或許能作為治療卵巢透明細胞癌的潛在靶向治療方法。
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研究者Rugang Zhang博士說道,對靶向癌癥治療方法的獲得性耐藥性為研究者帶來了巨大的挑戰(zhàn),而且也限制了很多治療方法的可用性,因此如今研究人員就需要闡明癌癥耐藥性發(fā)生背后的分子機制,以便能夠設計出新型治療方法來避免癌癥發(fā)生。這項研究中,研究人員在ARID1A突變癌癥的背景下初次闡明了癌癥對EZH2抑制劑產生耐藥性的機制。
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研究者發(fā)現(xiàn),卵巢癌細胞SWI/SNF蛋白復合體(ARID1A是其中的組分)中特殊的分子開關或許會對EZH2藥理學抑制產生耐藥性,因為SWI/SNF復合體能夠改變染色質并且調節(jié)基因的轉錄,這種開關會誘發(fā)一系列基因表達發(fā)生改變,同時還會激活一些促進腫瘤細胞生存的特殊因子。與這種開關相關的兩種蛋白:SMARCA2和SMARCA4,在復合體中會發(fā)揮相似的功能,但并不會同時發(fā)揮作用,其就好像輪班的工人一樣,在特定時間段內發(fā)揮作用。
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研究者發(fā)現(xiàn),SMARCA4在卵巢癌細胞中被激活時,SMARCA2就會承擔起在EZH2抑制劑耐藥細胞中的工作,因此,正常情況下被SMARCA4抑制的多個基因就會高水平表達,并且通過抑制程序性細胞死亡來驅動細胞生存,而這些基因中較相關的就是BCL2。
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研究者指出,BCL2的小分子抑制劑能夠在體外殺滅對EZH2耐藥性的卵巢癌細胞,從而腫瘤萎縮,明顯改善腫瘤小鼠的生存期。 研究者Zhang說道,這項研究中我們發(fā)現(xiàn)了一種逆轉卵巢透明細胞癌對EZH2抑制劑產生耐藥性的潛在治療性策略;未來我們或許會將BCL2抑制劑和EZH2抑制劑相結合來抑制耐藥性的發(fā)生。
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