美國(guó)時(shí)間2020年5月8日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)Retevm(selpercatinib，40 mg和80 mg膠囊)用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌三種腫瘤類型患者。這些患者腫瘤的RET基因均出現(xiàn)融合或者突變。值得一提的是，Retevmo也是初個(gè)被批準(zhǔn)專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的治療方法。此前，Retevmo已經(jīng)獲得FDA授予的突破性治療方法認(rèn)定和孤兒藥資格，其新藥申請(qǐng)也獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。

圖源：創(chuàng)客貼

有關(guān)Retevmo

Retevmo是一種選擇性RET激酶抑制劑，可阻斷RET的活性，幫助阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。 Retevmo可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞，因此可能導(dǎo)致副作用。Retevmo不但可以抑制天然RET信號(hào)通路，也可以抑制可能出現(xiàn)的獲得性抗性。Retevmo是一種口服處方藥，按重量計(jì)120毫克或160毫克，每天服用兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。開始治療前，患者必須使用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確定RET基因出現(xiàn)變異。

Retevmo獲準(zhǔn)治療的癌癥包括：

● 腫瘤已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者

● 晚期甲狀腺髓樣癌(MTC)或已擴(kuò)散的MTC、需要全身治療的12歲及以上兒童和成人患者

● 12歲及以上需要全身治療的晚期RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌兒童和成人患者，對(duì)放射性碘治療已停止反應(yīng)或不適合放射性碘治療

FDA此次的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)涉及三種類型腫瘤(非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺髓樣癌和其他類型的甲狀腺癌)患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在臨床試驗(yàn)期間，患者每天口服兩次Retevmo 160 mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總體緩解率(ORR)。ORR反映了有一定數(shù)量腫瘤縮小的患者的百分比和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)。

1. Retevmo治療RET融合陽(yáng)性NSCLC成年患者的效果

在105名曾接受鉑類化學(xué)治療方法治療的RET融合陽(yáng)性NSCLC成年患者中評(píng)估了其對(duì)NSCLC的效果。105例患者的ORR為64%。對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，有81%的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。從未接受過(guò)治療的39例RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的ORR為84%。

2. Retevmo治療RET突變型MTC兒童和成人患者的效果

在12歲及以上的RET突變型MTC兒童和成人患者中，評(píng)估了成年人和兒科患者對(duì)MTC的效果。143名先前曾接受過(guò)卡博替尼，vandetanib或兩者均治療(化療類型)的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者，以及未曾接受卡博替尼或vandetanib預(yù)先治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC患者參與該試驗(yàn)。55名先前接受治療的患者的ORR為69%，對(duì)于對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，有76%的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。88例先前未接受MTC批準(zhǔn)治療方法治療的患者的ORR為73%，對(duì)于對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，有61%的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。

3. Retevmo治療RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌兒童和成人患者的效果

在成人和12歲以上的兒童患者中評(píng)估了RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的效果。該研究招募了19例放射性碘難治性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌(如果有適當(dāng)?shù)闹委熯x擇，則為RAI)并接受了另一項(xiàng)先前的全身治療，以及8例RAI難治性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的患者，且未接受任何其他治療。之前接受治療的19位患者的ORR為79%，對(duì)治療有反應(yīng)的患者中有87%的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。還對(duì)8例除RAI以外未接受任何治療的患者進(jìn)行了療效評(píng)估。這些患者的ORR為100%，對(duì)于對(duì)治療有反應(yīng)的患者中，有75%的反應(yīng)持續(xù)至少六個(gè)月。

有關(guān)RET基因驅(qū)動(dòng)的癌癥

RET激酶的基因組改變，包括融合和活化點(diǎn)突變，導(dǎo)致RET信號(hào)過(guò)度活躍和細(xì)胞生長(zhǎng)失控。大約2%的非小細(xì)胞肺癌患者，以及10%-20%的乳頭狀、Hurthle細(xì)胞，間變性和低分化甲狀腺癌患者中具有RET融合，在散發(fā)的甲狀腺髓樣癌(MTC)中，RET活化點(diǎn)突變約占60%，在生殖系MTC中，RET活化點(diǎn)突變約占90%。RET基因融合陽(yáng)性腫瘤和RET基因突變MTC的增殖和存活主要依賴于該單一活化激酶。這種依賴性，通常被稱為“癌基因依賴”，使此類腫瘤對(duì)以RET為靶點(diǎn)的小分子抑制劑高度敏感。

參考文獻(xiàn)：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion
2. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-receives-us-fda-approval-retevmotm-selpercatinib-first

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