百時(shí)美施貴寶(BMS)近日宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)Onureg(阿扎胞苷300mg片劑，CC-486)，該藥是一種新的口服治療方法，用于病情初次緩解的急性髓性白血病(AML)成人患者的繼續(xù)治療，具體為：用于接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療實(shí)現(xiàn)初次完全緩解(CR)或血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的完全緩解(CRi)、且不能完成強(qiáng)化病愈性治療方法(如造血干細(xì)胞移植)的AML成人患者的繼續(xù)治療。AML是成人中常見的急性白血病之一。

值得一提的是，Onureg是FDA批準(zhǔn)的初個(gè)也是僅有的一個(gè)用于緩解期患者的AML繼續(xù)治療方法。Onureg通過優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)。目前，該藥用于相同適應(yīng)癥的營銷授權(quán)申請(MAA)也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查。用藥方面，Onureg可一直持續(xù)到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。由于藥代動力學(xué)參數(shù)存在顯著差異，Onureg不應(yīng)代替靜脈注射或皮下注射阿扎胞苷。

Onureg的活性藥物成分為CC-486(阿扎胞苷)，這是一種口服低甲基化劑，能結(jié)合到DNA和RNA中，允許由于長時(shí)間暴露而進(jìn)行持續(xù)的表觀遺傳調(diào)控。目前，該藥正被開發(fā)作為一款表觀遺傳學(xué)修飾劑，用于多種血液腫瘤的治療。該藥作用的主要機(jī)制被認(rèn)為是DNA的低甲基化，以及對骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性。低甲基化可能恢復(fù)對分化和增殖至關(guān)重要的基因的正常功能。

▲阿扎胞苷化學(xué)結(jié)構(gòu)式

AML是常見的急性白血病類型。AML開始于骨髓，但很快進(jìn)入血液。與正常血細(xì)胞發(fā)育不同，在AML中，骨髓中異常白細(xì)胞的迅速積聚可能干擾正常血細(xì)胞的產(chǎn)生，導(dǎo)致健康白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少。AML是一種復(fù)雜多樣的疾病，與多種基因突變有關(guān)，如果不加以治療，病情通常會迅速惡化。

新診斷的AML成人患者，通過誘導(dǎo)化療，通常能夠獲得完全緩解，但許多患者會復(fù)發(fā)，并經(jīng)歷不良的結(jié)果。病情處于緩解期的患者迫切需要一種能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長總體生存期的治療方案。Onureg的批準(zhǔn)上市，將解決AML患者群體對新維持治療方案的緊急醫(yī)療需求。

此次批準(zhǔn)，基于關(guān)鍵III期QUAZAR AML-001研究的療效和安全性結(jié)果。該研究在接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療后病情緩解的新診斷的AML患者中開展，評估了Onureg作為一線維持治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，在一線維持治療中，與安慰劑相比，Onureg將總生存期(OS，主要終點(diǎn))顯著提高了近10個(gè)月(中位 OS：24.7個(gè)月 vs 14.8個(gè)月，p=0.0009)、將無復(fù)發(fā)生存期(RFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn))顯著提高了一倍多(中位PFS：10.2個(gè)月 vs 4.8個(gè)月，p=0.0001)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

QUAZAR AML-001的主要研究員、澳大利亞墨爾本阿爾弗雷德醫(yī)院和莫納什大學(xué)Andrew Wei博士表示：“在QUAZAR AML-001研究中初次獲得完全緩解的AML患者中，Onureg持續(xù)治療顯示了總體生存益處，尤其是，鑒于其每日一次的口服制劑，該藥有潛力以方便的方式實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。這項(xiàng)批準(zhǔn)將有助于建立以O(shè)nureg作為AML治療標(biāo)準(zhǔn)組成部分的持續(xù)治療，用于在化療后初次獲得完全緩解、并且不能繼續(xù)進(jìn)行強(qiáng)化病愈性治療方法(如造血干細(xì)胞移植)的AML成人患者?！?/p>

百時(shí)美施貴寶董事長兼執(zhí)行官Giovanni Caforio博士表示：“FDA對Onureg的批準(zhǔn)是十多年研究和13個(gè)臨床前和臨床試驗(yàn)的結(jié)果。我們感謝參與和支持這些試驗(yàn)的患者、家屬和護(hù)理人員，他們使今天的進(jìn)步成為可能。這一里程碑代表了我們致力于幫助難治癌癥患者延長壽命的承諾，而隨著COVID-19大大流行，批準(zhǔn)Onureg作為患者的口服治療方案比以往任何時(shí)候都更有意義。”

QUAZAR AML-001是一項(xiàng)國際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究，入組患者為年齡≥55歲、初發(fā)(de novo)或繼發(fā)性(secondary)急性髓系白血病、有中等或高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)、在強(qiáng)化誘導(dǎo)化療后實(shí)現(xiàn)初次完全緩解(CR)或完全緩解伴不完全血象恢復(fù)(CRi)。根據(jù)研究者的選擇，患者接受了強(qiáng)化誘導(dǎo)化療，有或沒有鞏固化療，并且在研究開始前被認(rèn)為不是造血干細(xì)胞移植(HSCT)的候選者。

在強(qiáng)化誘導(dǎo)化療后，81%的患者達(dá)到CR，19%的患者達(dá)到CRi。80%的患者在參與研究之前接受過至少一個(gè)周期的鞏固治療。472例患者隨后以1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別接受：Onureg 300毫克治療(n=238)，安慰劑治療(n=234)，每天一次，每個(gè)周期治療14天，每28天為一個(gè)周期。研究中，患者繼續(xù)接受治療，直到不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。

中位隨訪41.2個(gè)月，Onureg治療組與安慰劑組相比在OS主要終點(diǎn)表現(xiàn)出顯著改善。Onureg治療組從隨機(jī)化時(shí)間點(diǎn)開始的中位OS為24.7個(gè)月，而安慰劑組為14.8個(gè)月(p=0.0009;HR=0.69[95%CI:0.55，0.86])。關(guān)鍵次要終點(diǎn)RFS方面，Onureg治療組中位RFS為10.2個(gè)月，安慰劑組為4.8個(gè)月(p=0.0001;HR=0.65[95%CI:0.52，0.81])。無論細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)類別、既往鞏固情況或入組時(shí)CR/CRi狀態(tài)如何，與安慰劑組相比，Onureg治療組OS和RFS均有改善。與安慰劑組相比，Onureg治療組健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)從基線水平保持不變。

Onureg的中位療程為12個(gè)周期(1-80)，安慰劑為6個(gè)周期(1-73)。Onureg和安慰劑所有級別中常見的不良事件(AE)分別是惡心(65% vs 24%)、嘔吐(60% vs 10%)和腹瀉(50% vs 22%)。CC-486和安慰劑常見的3-4級不良事件分別是中性粒細(xì)胞減少(41% vs 24%)、血小板減少(23% vs 22%)和貧血(14% vs 13%)。Onureg治療組和安慰劑組分別有34%、25%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，主要是感染，分別發(fā)生在2個(gè)組17%、8%的患者中。Onureg治療組和安慰劑組分別有13%、4%的患者因AE而停止治療。

來源：news.bioon.com

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