《自然》子刊Nature Biotechnology前沿發(fā)表的一篇論文中，來自哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)的科學家們展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結果。他們結合兩種抗癌新技能，對膠質母細胞瘤展開有效攻擊。利用可產生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療，在80%的小鼠中，腦內的腫瘤完全消失!

　　膠質母細胞瘤是較常見的大腦惡性腫瘤。這種癌癥侵略性極強，會迅速惡化，確診后留給患者的時間平均只有15個月左右，5年生存率低于10%，論兇殘程度，勝過被稱為“癌中魁首”的胰腺癌!而常規(guī)的手術、放療和化療，對膠質母細胞瘤的治效果果十分有限。

　　免疫治療方法方法方法、細胞治療方法方法方法等革命性技能問世，讓科學家們有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞，這是一種經過基因工程設計的免疫細胞，表面帶有特制的抗體，能夠識別癌細胞。像已獲FDA批準的兩款CAR-T細胞治療方法方法方法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是針對癌細胞表面抗原CD19進行結合，用于治療血液腫瘤。

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圖片來源：123RF

　　膠質母細胞瘤的細胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識別抗原。比如，突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII。這些“致癌受體”介導了異常的生長因子信號通路，驅動癌細胞不受控制地瘋長。

　　理論上說，可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質母細胞瘤發(fā)起攻擊。這也正是這項研究負責人Marcela Maus教授曾經嘗試過的做法?？蓪嶓w瘤之所以難治，一個很棘手的原因在于“異質性”，也就說，這些癌細胞的分子特征不盡相同。在膠質母細胞瘤中，還有很多細胞不表達突變形式的EGFR，卻大量表達正常的EGFR，它們同樣會放大生長信號，造成腫瘤瘋長。這時候，光靠識別EGFRvIII的CAR-T細胞還不能擊退腫瘤。

　　怎么能再補上一拳、提高治效果果?這時新型免疫治療方法方法方法——雙特異性T細胞接合器(BiTE)上場。所謂的“雙特異性”，就是可以同時靶向兩個分子，它就像兩個分子掛鉤，一個咬住腫瘤細胞EGFR，另一個咬住效應T細胞上的表面抗原，把T細胞激活，使之產生能殺傷腫瘤的蛋白質。

　　但BiTE要發(fā)揮作用，還有一個問題需要解決：膠質母細胞瘤位于腦中，抗體得通過血腦屏障才能起效，這對于分子量較大的BiTE有難度。

　　為此，研究團隊設計了一個富有創(chuàng)意的方法。他們把表達BiTE的基因導入CAR-T細胞，當T細胞進入大腦后，再持續(xù)產生BiTE“咬住”腫瘤細胞。

▲表達雙特異性抗體的CAR-T細胞示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

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　　接下來，研究團隊在膠質母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。

　　他們在免疫缺陷型小鼠腦中植入了人腦膠質瘤細胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞予以打擊。經過3周時間，80%的小鼠表現出了“完全緩解”，體內已經看不到腫瘤!

▲分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII細胞，讓小鼠腦內的腫瘤在3周之內顯著縮小甚至完全消失（圖片來源：參考資料[1]）

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　　此外，由于針對EGFR的BiTE會局部地在CAR-T細胞到達的部位起作用，并不影響其他表達EGFR的正常組織，這一點研究者也在小鼠身上通過移植的人體皮膚進行了檢驗，為這種治療方法的不受威脅性提供了數據。

　　研究者為這種CART.BiTE細胞申請了專利，并希望開展進一步的臨床試驗。和其他癌癥治療方法一樣，在較終確認適合用于人類之前，這種新治療方法還需要更多的實驗證據?！翱紤]到膠質母細胞瘤的生存率非常低，任何有效的治療方法，哪怕只能針對一部分病例，都可以造?；颊摺！盡aus教授相信。

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