今日，Nektar Therapeutics和百時美施貴寶(BMS)聯(lián)合宣布，Nektar公司在研治療方法bempegaldesleukin(NKTR-214)和BMS的PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)構(gòu)成的組合治療方法獲得美國FDA授予的突破性治療方法認(rèn)定，用以治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Bempegaldesleukin是一種IL-2信號通路激動劑，它傾向與CD122受體結(jié)合。FDA的突破性治療方法認(rèn)定代表著這一靶向IL-2信號通路的激動劑在增強免疫檢查點抑制劑效果方面的一個重要突破。

　　以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變化，然而，仍然有很多患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應(yīng)。因此，免疫治療方法方法方法藥物研發(fā)的一個重心是找出能夠與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，增強較終效果的組合治療方法。

　　而在這些組合治療方法中，一類重要的組合治療方法是將刺激免疫反應(yīng)的靶向治療方法與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，增強PD-1/PD-L1抑制劑的效果。人們將抗PD-1/PD-L1治療方法形象地比為去掉免疫反應(yīng)的“剎車”，而這些刺激免疫反應(yīng)的治療方法則試圖同時踩下免疫反應(yīng)的“油門”。目前在研藥物靶向的信號通路包括STING信號通路、OX40、CD40、ICOS受體等刺激淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的新靶點。然而，在臨床試驗中，靶向這些信號通路的藥物與抗PD-1/PD-L1治療方法的組合還沒有顯示出顯著的效果。

▲Bempegaldesleukin作用機制(圖片來源：Nektar公司官網(wǎng))

　　Bempegaldesleukin是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細(xì)胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是較早的癌癥免疫治療方法方法方法之一，然而，IL-2本身會同時激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的增殖，這些細(xì)胞會起到抑制免疫反應(yīng)的作用。Bempegaldesleukin希望通過選擇性激活I(lǐng)L-2信號通路，刺激CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞的增殖。

　　去年，BMS與Nektar達(dá)成數(shù)額高達(dá)36億美元的研發(fā)合作，全方位研究bempegaldesleukin與BMS管線中多種免疫檢查點抑制聯(lián)用(包括Opdivo，Yervoy)，治療多種癌癥類型的效果。同時Nektar也與包括輝瑞(Pfizer)和武田(Takeda)在內(nèi)的多家藥企達(dá)成合作，檢測bempegaldesleukin與其它抗癌治療方法聯(lián)用的效果。

　　▲PIVOT-02臨床試驗部分?jǐn)?shù)據(jù)(圖片來源：Nektar公司官網(wǎng))

　　在今年ASCO年會上公布的前沿試驗結(jié)果表明，在治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 1/2期臨床試驗PIVOT-02中，bempegaldesleukin與Opdivo構(gòu)成的組合治療方法達(dá)到53%的客觀緩解率(ORR)。更為重要的是，在中位隨訪時間為12.7個月時，完全緩解率達(dá)到34%，而且隨著隨訪時間的增加，獲得完全緩解的患者比例也不斷增加。這意味著在出現(xiàn)緩解的患者中，bempegaldesleukin+Opdivo組合治療方法帶來的緩解程度不斷加深。在讓患者達(dá)到完全緩解方面，這一組合治療方法的效果可能優(yōu)于其它現(xiàn)有組合治療方法。基于這些積極結(jié)果，F(xiàn)DA授予了這一組合治療方法突破性治療方法認(rèn)定。

　　“我們計劃和合作伙伴BMS一起，與FDA緊密協(xié)作，繼續(xù)推動bempegaldesleukin+Opdivo組合治療方法治療晚期黑色素瘤患者的研發(fā)項目，”Nektar公司研發(fā)vip副總裁兼首席研發(fā)官Stephen Doberstein博士說：“PIVOT-02研究中患者緩解程度的加深給予我們很大鼓勵，我們期待在未來的醫(yī)學(xué)會議上匯報這一隊列患者的前沿結(jié)果?！?/p>

　　什么是黑色素瘤?

　　黑色素瘤指有惡性變化的色素斑痣，是由交界痣或混合痣性質(zhì)的痣發(fā)展而來，起源于能制造黑色素的細(xì)胞的惡性腫瘤。雖然不一定由斑痣惡變，但是慢性刺激和不恰當(dāng)?shù)闹委煂Π唣朕D(zhuǎn)變成黑色素瘤有很大的關(guān)系。表現(xiàn)為黑痣突然出現(xiàn)或迅速長大，色澤不斷加深，四周出現(xiàn)彗星狀小瘤或色素環(huán)，局部發(fā)生疼痛、感染、潰瘍或出血，出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)。

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