美國再生元(Regeneron Pharmaceuticals)公司今天公布了靶向創(chuàng)新靶點血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的evinacumab，在治療嚴重遺傳性高膽固醇的3期臨床試驗結果。試驗數(shù)據(jù)表明，與單獨使用降脂治療方法相比，加入evinacumab可使純合家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者的LDL膽固醇平均降低49%，且在試驗中evinacumab具有良好的耐受性。

　　早在2017年， 美國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)授予了降脂藥evinacumab突破性藥物資格。目前，再生元計劃在未來的醫(yī)學會議上公布這一試驗的詳細結果，并計劃在2020年向美國FDA遞交新藥申請。

　　HoFH是一種嚴重、罕見的遺傳疾病，在美國影響大約1300人，他們迫切需要額外的有針對性的治療來降低危及生命的膽固醇水平。HoFH患者LDL膽固醇水平的嚴重升高，并且經(jīng)常會出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化疾病，有時甚至在青少年時期導致侵襲性心臟病。即便接受現(xiàn)有降脂治療方法的治療，他們的平均LDL膽固醇水平仍然達到255 mg/dL，顯著超過不受威脅標準(100 mg/dL)。

　　Evinacumab是一種針對血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的單克隆抗體。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶抑制劑，在脂蛋白新陳代謝中具有重要作用。2017年的一項研究顯示ANGPTL3基因功能不正常的患者(稱為“功能喪失突變”)的關鍵血脂水平顯著降低，包括LDL膽固醇，這與冠狀動脈疾病的風險顯著降低有關。

　　▲研究表明，抑制ANGPTL3有助于防止心血管疾病(DOI:10.1016/j.jacc.2017.02.030)

　　該試驗皆在評估evinacumab對低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平和其他脂類相關終點的影響。接受治療后第24周的結果顯示：與安慰劑組相比，LDL膽固醇水平降低49%(evinacumab組降低47%，安慰劑組增加2%，p<0.0001);LDL膽固醇水平 變化為132 mg/dL(evinacumab組降低135 mg/dL，安慰劑組降低3 mg/dL，p<0.0001);47%的受試者LDL膽固醇水平低于100 mg/dL，而安慰劑組只有23%(p=0.0203)。此外，在對其他治療方法無應答的難治型患者身上也觀察到類似的LDL膽固醇水平的降低。同時，evinacumab還能降低載脂蛋白B(ApoB)、非HDL膽固醇水平和總膽固醇水平。

　　Evinacumab將患者的LDL膽固醇水平降低了一半，而且在試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性，這些結果也展示了evinacumab對其他嚴重、難治型高膽固醇血癥患者的潛在價值。

　　關于ELIPSE HoFH試驗

　　ELIPSE HoFH是一項正在進行的隨機雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，評估65名年齡在12歲或以上的患者每4周靜脈注射evinacumab 15 mg / kg的有效性和不受威脅性與HoFH(43 evinacumab，22安慰劑)。這些患者都已經(jīng)接受過包括他汀類藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布(ezetimibe)、LDL分離術和洛美他派(lomitapide)在內(nèi)的其他現(xiàn)有治療方法的治療。

　　該試驗的主要終點是在24周后與安慰劑相比，evinacumab 15mg/kg可降低LDL膽固醇。次要終點評估藥物的不受威脅性，耐受性和藥代動力學(PK)，以及evinacumab對LDL膽固醇目標達標和其他脂質參數(shù)(包括ApoB和非HDL膽固醇)的效果以及患者是否符合需要LDL血漿置換的標準。但該試驗無法評估evinacumab對心血管事件的影響。

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