盡管目前基因編輯技能為治療多種基因突變導致的遺傳疾病帶來了曙光，但仍然有許多基因編輯工具無法準確靶向DNA的關(guān)鍵區(qū)域，針對包含分裂或非分裂狀態(tài)的不同細胞類型的組織來開發(fā)通用且有效的體內(nèi)基因組編輯工具仍然是一個間距的挑戰(zhàn)。

　　近期《Cell Research》雜志刊登了一項研究結(jié)果，美國Salk研究所的研究人員開發(fā)了一種名為SATI的基因編輯工具，能夠針對多種突變和細胞類型編輯小鼠基因組。這項新的基因組編輯技能，有可能被廣泛應用于亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)和罕見的早衰綜合征(progeria)等基因突變疾病。

　　Salk研究所基因表達實驗室教授、論文作者Juan Carlos Izpisua Belmonte表示:“這項研究表明，SATI是一種功能強大的基因組編輯工具。這將有助于開發(fā)有效的目標基因置換策略來替代許多不同類型的突變，并為使用基因組編輯工具治療多種遺傳疾病打開大門?！?/p>

　　研究人員試圖創(chuàng)建一個多功能工具來靶向DNA這些非編碼區(qū)域，這些區(qū)域不會影響基因的功能，并能夠靶向多種突變和細胞類型。作為概念驗證，重點研究了一種突變引起過早衰的小鼠模型，這種突變很難用現(xiàn)有的基因組編輯工具進行修復。

　　通常來說，利用細胞的正常DNA修復機制，基因編輯技能(尤其是CRISPR/cas9系統(tǒng))在分裂細胞(如皮膚或腸道細胞)方面較為有效。Izpisua Belmonte實驗室之前曾證明，他們基于CRISPR/cas9的基因編輯技能，稱為HITI(用于同源獨立的靶向整合)，可以同時靶向分裂細胞和非分裂細胞。

　　蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的功能類似于制作蛋白質(zhì)的“食譜”，而被稱為非編碼區(qū)域的區(qū)域則像“廚師”一樣決定要做多少食物。這些非編碼區(qū)域構(gòu)成了DNA的絕大部分(約98%)，并調(diào)控包括關(guān)閉和打開基因在內(nèi)的許多細胞功能，因此可能成為未來基因治療的潛在目標。

　　研究人員在患有早衰癥的活小鼠身上測試了SATI技能。早衰癥是由LMNA基因突變引起的?；加性缢グY的人類和小鼠都表現(xiàn)出過早衰老、心功能障礙的跡象，而且由于一種叫做早衰素的蛋白質(zhì)的積累，壽命顯著縮短。研究人員利用SATI，將LMNA基因的正?？截惒迦朐缢バ∈篌w內(nèi)。結(jié)果表明包括皮膚和脾臟在內(nèi)的幾種組織衰老特征減弱，小鼠壽命得到延長(與未經(jīng)治療的早衰小鼠相比，壽命延長了45%)。

　　SATI其實是HITI的升級版。它的工作原理是在突變位點之前將問題基因的正?？截惒迦隓NA的非編碼區(qū)域。然后，這個新基因通過幾種DNA修復途徑中的一種，與舊基因一起整合到基因組中，從而減輕了原始突變基因的有害影響，同時又不會因為完全替換它而帶來損害。

　　因此，SATI系統(tǒng)代表了可以靶向多種組織類型DNA非編碼區(qū)域的體內(nèi)基因編輯技能。接下來，研究小組的目標是通過增加包含新DNA的細胞數(shù)量來提高SATI的效率。

　　什么是基因編輯技能?

　　基因編輯(gene editing)，又稱基因組編輯(genome edting)或基因組工程(genome engineering)，是一種比較準確的對生物體特定目標基因進行修飾的基因工程技能?；蚓庉嫾寄苤改軌?qū)δ繕嘶蜻M行定點“編輯”，實現(xiàn)對特定DNA片段的修飾。

　　基因編輯依賴于經(jīng)過基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產(chǎn)生位點特異性雙鏈斷裂(DSB)，誘導生物體通過非同源末端連接(NHEJ)或同源重組(HR)來修復DSB，因為這個修復過程容易出錯，從而導致靶向突變。

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