結直腸癌是較為致命的癌癥類型之一，每年在全球造成約70萬死亡病例。超過90%的結直腸癌腫瘤帶有Wnt信號通路組分的基因突變(如抑癌基因 APC)，造成整個通路的持續(xù)性活化。這會導致癌癥干細胞(CSC)的產生，這類細胞對于常規(guī)化療具有天然的抗性。因此，Wnt信號通路的抑制劑可能會具 有抗腫瘤的效果。然而，盡管人們已經對Wnt信號通路做了大量的研究，至今尚無Wnt信號通路抑制劑藥物進入過臨床。

出國看病服務機構厚樸方舟前沿消息，近日，日本國立癌癥中心(NCC)、理化研究所(RIKEN)和Carna Biosciences的研究人員在這一領域取得重大突破。他們新發(fā)現了一個可口服的小分子Wnt信號通路抑制劑NCB-0846，有望為廣大結直腸癌患 者帶來新的治療選擇。

▲NCB-0846結構

研究者們之前已發(fā)現，TINK激酶是b-catenin/TCF4轉錄復合物的關鍵調節(jié)組分，并位于Wnt信號通路的較下游部分。在本研究中，TINK敲除小鼠被發(fā)現對結直腸癌誘發(fā)物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)沒有反應，不會因此患癌。此外，即便是抑癌基因APC帶有突變的小鼠，在TINK被敲除后，結直腸癌腫瘤的發(fā)生數量也會明顯減少。

因此，抑制TINK活性成為了治療結直腸癌的一個合理思路。為此，研究者們對激酶相關小分子庫進行了系統(tǒng)的藥物篩選，并發(fā)現了TINK的抑制劑分子NCB-0846(IC50為21nM)。X射線晶體衍射分析顯示，與NCB-0846結合的TINK處于非活化構象，這很可能與NCB-0846的抑制機理密切相關。

▲NCB-0846作用機理

NCB-0846用于結直腸癌治療的效果在實驗中得到了初步支持。NCB-0846顯著遏制了人源結直腸癌細胞在小鼠模型中的腫瘤生成作用，并可抑制結直腸癌細胞出現多種類癌癥干細胞的活性和生物標記。

“我們?yōu)镹CB-0846的臨床前試驗結果感到十分興奮，尤其是考慮到靶向Wnt這一信號通路的難度，”NCC化療和臨床研究部門的主管山田哲司(Tesshi Yamada)博士表示：“我們希望盡快啟動NCB-0846的結直腸癌臨床試驗?！?/p>

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