新加坡國(guó)立大學(xué)新加坡癌癥科學(xué)研究所與波士頓布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院合作發(fā)現(xiàn)了四種潛在的靶向藥物肝細(xì)胞癌(HCC)，肝細(xì)胞癌是常見(jiàn)的肝癌類型。該發(fā)現(xiàn)是使用該小組設(shè)計(jì)的癌癥基因靶向藥物篩選平臺(tái)完成的，有望為肝癌以及其他癌癥的新的更有效的治療方法鋪平道路。研究結(jié)果于2019年8月發(fā)表在科學(xué)雜志《胃腸病學(xué)》上。

肝細(xì)胞癌占肝癌發(fā)生率的85%。缺乏有效的治療干預(yù)措施是肝癌成為全世界第二大癌癥死亡的主要原因。目前用于治療HCC的藥物(例如索拉非尼和regorafenib)并不持久，通常僅用于治療晚期HCC患者。為了解決這一未滿足的需求，需要在肝癌的治療發(fā)現(xiàn)方面取得進(jìn)展。

因此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種靶向癌癥基因的藥物篩選平臺(tái)，該平臺(tái)利用合成分子和天然化合物的文庫(kù)，以鑒定針對(duì)SALL4(與HCC相關(guān)的癌癥基因)的潛在候選藥物。這些候選藥物可以滿足對(duì)肝癌更有效治療的醫(yī)療需求。

研究小組發(fā)現(xiàn)了四種靶向SALL4的天然化合物，SALL4是早期胚胎發(fā)育的關(guān)鍵蛋白，但通常在成人組織中沉默。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)該蛋白在各種癌癥中都可以重新激活，并且在30%至50%的HCC腫瘤中也表達(dá)。

這些天然化合物可能會(huì)限制SALL4連接的干細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。對(duì)這些化合物的研究表明，它們是氧化磷酸化的抑制劑，氧化磷酸化是一種代謝途徑，可以促進(jìn)高表達(dá)SALL4的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，在臨床前研究中，鑒定出的有效的天然化合物寡霉素比現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物索拉非尼具有更高的功效，并且在有效劑量下幾乎沒(méi)有毒性。寡霉素是由鏈霉菌細(xì)菌產(chǎn)生的，當(dāng)與索拉非尼聯(lián)合使用時(shí)，寡霉素可進(jìn)一步減少體內(nèi) SALL4連接的肝細(xì)胞癌腫瘤的生長(zhǎng)。

寡霉素還可以用于抑制其他SALL4連接的癌癥，例如肺癌。這些發(fā)現(xiàn)還表明，SALL4是臨床醫(yī)生選擇癌癥患者的潛在生物標(biāo)志物，這些患者可能受益于氧化磷酸化抑制劑的治療，這些抑制劑可破壞某些腫瘤類型的代謝。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的CSI榮譽(yù)研究員和GIS創(chuàng)新研究員Tanin Tan博士說(shuō)：“我們的研究已經(jīng)確定了表達(dá)癌癥基因SALL4的腫瘤的一個(gè)弱點(diǎn)，以及針對(duì)這個(gè)弱點(diǎn)的化合物。這些化合物具有巨大的潛力，可以進(jìn)一步開發(fā)成有效治療肝癌和與此基因相關(guān)的其他癌癥的藥物。對(duì)這些化合物的進(jìn)一步研究可以提供更深入的見(jiàn)解，從而促進(jìn)SALL4相關(guān)的癌癥的準(zhǔn)確治療，并提高癌癥治療的質(zhì)量。”

下一步，研究小組計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)用于癌癥患者臨床測(cè)試的氧化磷酸化抑制劑，以期為SALL4相關(guān)癌癥患者帶來(lái)更有效的治療選擇。該團(tuán)隊(duì)還旨在擴(kuò)展其創(chuàng)新的藥物篩選平臺(tái)，以發(fā)現(xiàn)針對(duì)不同癌癥類型中其他癌癥基因的藥物。

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