背景

既往的隊(duì)列研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，合并糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后更差，可能與患者胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)。那么使用降糖藥物能否改善一類患者的預(yù)后呢?臨床前研究和既往的臨床研究數(shù)據(jù)均顯示二甲雙胍有直接和間接的抗腫瘤效應(yīng)。近期納入11個(gè)研究，5464例乳腺癌患者的薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病合并乳腺癌患者使用二甲雙胍，可以改善患者的總生存和癌癥特異性生存。然而這一薈萃分析納入的研究具有很大的異質(zhì)性，影響結(jié)果的說服力。對(duì)于HER2陽(yáng)性接受輔助抗HER2治療的早期乳腺癌患者，二甲雙胍能否改善糖尿病患者的預(yù)后呢?既往尚無研究報(bào)道。因此，該探索性分析旨在評(píng)估ALTTO研究(拉帕替尼±曲妥珠單抗輔助治療優(yōu)化，Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation)中，合并糖尿病的早期乳腺癌患者，二甲雙胍治療與否，對(duì)患者生存解決的影響。

方法

本研究為ALTTO研究的子研究，所有入組ALTTO研究的患者均納入本次分析。研究假定合并糖尿病的患者預(yù)后更差，接受二甲雙胍治療可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。

根據(jù)患者入組基線時(shí)有無糖尿病史以及是否接受二甲雙胍治療進(jìn)行分組，探索性分析用或未用二甲雙胍治療的糖尿病患者，與無糖尿病患者相比，無病生存期(DFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(DDFS)和總生存(OS)是否不同。

結(jié)果

ALTTO研究共入組8381例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，隨機(jī)分為4組，接受1年抗HER2輔助治療方案：曲妥珠單抗單藥、拉帕替尼單藥、兩藥序貫、兩藥聯(lián)合。根據(jù)患者入組基線的資料顯示，7935例(94.7%)無糖尿病史、186例(2.2%)糖尿病患者無二甲雙胍治療史、260例(3.1%)糖尿病患者有二甲雙胍治療史，研究流程圖如下圖1。相比于無糖尿病史患者，合并糖尿病的患者年齡更大(P<0.001)，絕經(jīng)后患者更多(P<0.001)，BMI更大(P<0.001)，腫瘤更大(P<0.001)。在糖尿病患者中，接受二甲雙胍治療的患者中胰島素的治療比例低于未接受二甲雙胍治療的患者(13.08%vs24.73%，P=0.002)。

圖1. 研究流程圖

中位隨訪時(shí)間4.5年(0.16-6.31年)，其中分別有1205例(14.38%)、929例(11.08%)和528(6.3%)例患者達(dá)到了DFS、DDFS和OS終點(diǎn)。如圖2所示，與無糖尿病史的患者相比，未接受二甲雙胍治療的糖尿病患者，復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別增加40%、56%、87%(DFS：HR=1.40，95%CI，1.01-1.94，P=0.043；DDFS：HR=1.56，95%CI，1.10-2.22，P=0.013；OS：HR=1.87，95%CI，1.23-2.85，P=0.004)；而接受二甲雙胍治療的糖尿病患者，DFS、DDFS和OS均與無糖尿病史的患者無顯著差異。

圖2. 3組患者的生存比較

進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，未接受二甲雙胍治療的糖尿病患者中，糖尿病對(duì)患者的生存影響僅限于激素受體陽(yáng)性患者，而對(duì)于HR陰性患者，糖尿病并不影響患者的生存結(jié)局。

雖然胰島素治療與不利影響有相關(guān)性，但是二甲雙胍可使HER2陽(yáng)性和激素受體陽(yáng)性乳腺癌合并糖尿病患者獲益，見下表。

作者進(jìn)一步在糖尿病患者中進(jìn)行分析了，結(jié)果顯示二甲雙胍對(duì)患者生存的改善僅限于HER2陽(yáng)性HR陽(yáng)性的患者，而HR陰性患者接受二甲雙胍治療與未接受患者相比，DFS、DDFS和OS均無差異，如下表所示。

此外，相比于未接受胰島素治療的糖尿病患者，接受胰島素治療的HER2陽(yáng)性HR陽(yáng)性預(yù)后更差。

，作者還評(píng)估了二甲雙胍是否改善乳腺癌合并糖尿病患者的乳腺癌特異性生存，結(jié)果顯示在HER2陽(yáng)性HR陽(yáng)性患者，二甲雙胍治療可以改善患者的乳腺癌特異性生存(HR=0.29;95%CI，0.09-0.96;P=0.044)。

結(jié)論

本研究是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可以改善HER2陽(yáng)性乳腺癌合并糖尿病患者預(yù)后前瞻研究分析，同時(shí)也進(jìn)一步證實(shí)了在HER2陽(yáng)性的患者中，糖尿病患者對(duì)比無糖尿病的患者，預(yù)后更差。與既往的研究結(jié)果相同，二甲雙胍的逆轉(zhuǎn)效果，僅限于HR陽(yáng)性患者;對(duì)于HR陰性患者，是否合并糖尿病并不影響患者的生存。

討論

二甲雙胍抗腫瘤作用的劑量目前尚未完全明顯?？赡艿淖饔脵C(jī)理如下：1.間接作用：通過影響人體的代謝，降低胰島素，血糖，瘦素和炎癥因子的水平，進(jìn)而下調(diào)腫瘤細(xì)胞的JAK2-STAT3和PI3K-Akt-mTOR通路。2.直接作用：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以通過抑制AMPK激活和下游靶點(diǎn)mTOR，抑制JAK2-STAT3通路。

在HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中，二甲雙胍可以降低HER2酪氨酸激酶的活性和表達(dá)，可以部分解釋二甲雙胍改善HER2陽(yáng)性乳腺癌合并糖尿病患者的生存結(jié)局。此外，JAK2-STAT3和Akt-mTOR通路與曲妥珠單抗的耐藥相關(guān)，因此二甲雙胍可能可以通過影響上述通路克服曲妥珠單抗耐藥。

點(diǎn)評(píng)：

本研究并不是ALLTO研究預(yù)先設(shè)定的探索性分析，因此各組患者之間可能存在一些不均衡的因素，如二甲雙胍治療組和非治療組患者的血糖水平。此外，研究?jī)H分析了患者入組基線時(shí)患病和服藥的基本情況，并未詳細(xì)評(píng)估糖尿病患者胰島素水平和HbA1c的水平以及后續(xù)治療過程對(duì)患者血糖的影響。

在乳腺癌患者中，約5%患者合并糖尿病，這部分人群值得并重點(diǎn)關(guān)注。雖然本研究并不能提供高水平的研究證據(jù)，但未未來研究提供了很好的基礎(chǔ)，后續(xù)期望開展前瞻性的真實(shí)世界研究，進(jìn)一步明確，二甲雙胍治療對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌合并糖尿病的患者生存的影響。

來源：生物探索

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