不久前，阿斯利康(AstraZeneca)的PD-L1抑制劑 Imfinzi 獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用，一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者。截至目前，全球已有4款PD-1/PD-L1抑制劑獲批治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)。在近20年使用鉑基化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之后，小細(xì)胞肺癌患者迎來了免疫抑制劑治療方法的時(shí)代。近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章，對(duì)小細(xì)胞肺癌治療藥物領(lǐng)域進(jìn)行了深度盤點(diǎn)，一些獨(dú)特的新興治療方法正在涌現(xiàn)。

SCLC約占肺癌總數(shù)的15%，它可以分為局限期(LS-SCLC)和廣泛期(ES-SCLC)兩類。局限期意味著癌癥僅局限于一側(cè)肺，并且可能會(huì)存在于胸腔同側(cè)的淋巴結(jié)里。如果癌癥擴(kuò)散到另一側(cè)肺、胸腔另一側(cè)的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官，則被稱為廣泛期。大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于廣泛期或者無法切除的局限期，很少有患者能夠通過手術(shù)被病愈。

不論患者處于什么階段，全身性鉑基化療是治療SCLC的主要手段。雖然SCLC對(duì)鉑基化療很敏感，患者緩解率能夠達(dá)到50%-90%，然而疾病復(fù)發(fā)和迅速進(jìn)展非常常見。

全球4款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批，治療小細(xì)胞肺癌

在接近20年使用鉑基化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方法之后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑終于在SCLC治療領(lǐng)域獲得了突破，已經(jīng)形成2款PD-1和2款PD-L1的治療格局。

百時(shí)美施貴寶(BMS)的PD-1抑制劑Opdivo在2018年8月獲得加速批準(zhǔn)，作為三線治療方法，治療ES-SCLC患者。隨后，默沙東(MSD)的Keytruda，羅氏(Roche)的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi相繼獲批。其中Tecentriq和Imfinzi獲批與化療聯(lián)用作為一線治療方法，治療ES-SCLC患者。

此外，由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)雖然沒有獲得FDA批準(zhǔn)治療SCLC，但是它與Opdivo聯(lián)用被納入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的指南，作為二線治療方法，治療一線化療之后疾病復(fù)發(fā)的SCLC患者。

文章作者估計(jì)，在2018年到2028年，PD-L1抑制劑將占據(jù)SCLC市場(chǎng)的85%。它們不但將更廣泛作為鉑基化療的輔助治療方法，一線治療ES-SCLC患者，而且將作為鞏固治療方法，治療LS-SCLC患者，進(jìn)一步擴(kuò)展這些檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用范圍。

還有哪些獨(dú)特的新興治療方法?

除了目前已經(jīng)上市的檢查點(diǎn)抑制劑治療方法，還有哪些創(chuàng)新治療方法有望進(jìn)一步造福SCLC患者?文章作者整理了目前SCLC研發(fā)管線中存在的多種新興治療方法，它們具有獨(dú)特的作用機(jī)制。

1. RNA聚合酶II抑制劑

例如，RNA聚合酶II抑制劑lurbinectedin目前正在接受美國(guó)FDA的審評(píng)，今年2月，F(xiàn)DA授予這款創(chuàng)新治療方法優(yōu)先審評(píng)資格，有望在今年8月做出回復(fù)。它在2期臨床試驗(yàn)的經(jīng)治SCLC患者群中，達(dá)到35.2%的總緩解率(ORR)。目前，一項(xiàng)名為ATLANTIS的3期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估lurbinectedin與doxorubicin聯(lián)用，治療經(jīng)治SCLC患者的效果。

2. CDK4/6抑制劑

另一款在接受FDA評(píng)估的治療方法是CDK4/6抑制劑trilaciclib。它能夠幫助在化療情況下保存造血干細(xì)胞，增強(qiáng)化療期間患者的免疫系統(tǒng)功能。基于3項(xiàng)隨機(jī)1/2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，G1 Therapeutics公司已經(jīng)在2019年末啟動(dòng)滾動(dòng)新藥申請(qǐng)，預(yù)計(jì)在今年第二季度完成申請(qǐng)。

3.靶向TIGIT、Lag3，CTLA-4和OX40等檢查點(diǎn)抑制劑

有兩款創(chuàng)新免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)進(jìn)入3期臨床階段，它們與PD-L1抑制劑聯(lián)用構(gòu)成雙重免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方法。其中，羅氏開發(fā)的TIGIT抑制劑tiragolumab正在3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，與Tecentriq和化療聯(lián)用，治療初治ES-SCLC患者。

通過靶向如TIGIT，Lag3，CTLA-4和OX40等其它檢查點(diǎn)抑制劑，進(jìn)一步激發(fā)淋巴細(xì)胞活性，是檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)重要方向。然而，目前這些雙重檢查點(diǎn)抑制劑的組合尚未展現(xiàn)出顯著效果。阿斯利康的在研CTLA-4抑制劑tremelimumab與durvalumab和標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用，在治療ES-SCLC患者的3期臨床試驗(yàn)CASPIAN中并未達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。它目前在與Opdivo聯(lián)用，在臨床試驗(yàn)中作為鞏固治療方法，治療接受手術(shù)治療的LS-SCLC患者。

4. 創(chuàng)新劑型的化療手段

化療藥物伊立替康(irinotecan)的兩種創(chuàng)新劑型也在后期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。益普生(Ipsen)公司的Onyvide是一種聚乙二醇化(PEG)的伊立替康納米脂質(zhì)劑型。目前在名為RESILIENT的3期臨床試驗(yàn)中治療經(jīng)治SCLC患者。它達(dá)到44%的ORR。Nektar Therapeutics公司的etirinotecan pegol是另一款聚乙二醇化的伊立替康劑型。這些劑型的作用都旨在提高伊立替康的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其治療的效果。

5. PARP抑制劑、極光激酶A抑制劑、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器

在早期研發(fā)管線中，還包括了阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza，禮來的極光激酶A(aurora kinase A)抑制劑LY3195668，以及安進(jìn)的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器AMG757。

文章作者指出，以上所有這些在研產(chǎn)品和創(chuàng)新治療手段，有望以更高的效果和不受威脅性，成為SCLC患者的新治療選擇。我們期待更多創(chuàng)新治療方法能夠早日上市，豐富SCLC患者的治療選擇。

來源：藥明康德

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