兩項(xiàng)新研究表明，新一類藥物可以阻斷較常見類型的腎癌，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）的分子驅(qū)動(dòng)劑的活性。這兩項(xiàng)研究在“ 自然”雜志 9月5日發(fā)表。
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該藥物靶向HIF-2，一種控制一組基因的活性的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在兩項(xiàng)研究中，HIF-2靶向藥物在小鼠中使人源性ccRCC腫瘤縮小。
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在德克薩斯大學(xué)（UT）西南哈羅德·西蒙斯綜合癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，HIF-2抑制劑在小鼠模型中比舒尼替尼（Sutent?）更有效，該治療方法目前被批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌。研究的老牌作者詹姆斯·布魯加羅斯（James Brugarolas，MD，Ph.D.）說(shuō)，除了比舒尼替尼更有效，目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)[HIF-2抑制劑]顯示在舒尼替尼后進(jìn)展的腫瘤活動(dòng)。

隨著細(xì)胞周圍的氧含量下降，HIF-2α在細(xì)胞核中積累，并與蛋白ARNT結(jié)合形成HIF-2轉(zhuǎn)錄因子。HIF-2控制可促進(jìn)腫瘤發(fā)展的基因轉(zhuǎn)錄。 ? ??信用：Richard Bruick，加拿大凱文，UT西南癌癥中心

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UT西南部和Dana-Farber癌癥研究所的研究人員進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，領(lǐng)導(dǎo)了兩項(xiàng)NCI 針對(duì)腎癌的研究專業(yè)專業(yè)課程（SPOREs）。
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HIF-2α之路
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在ccRCC腫瘤發(fā)展中的常見事件是HIF-2α的水平升高，HIF-2α是結(jié)合在一起以形成HIF-2轉(zhuǎn)錄因子的兩種蛋白質(zhì)之一。HIF-2的過(guò)度活動(dòng)是腫瘤抑制基因 ?VHL突變的結(jié)果，NCI癌癥研究中心的泌尿科腫瘤科主任Marston Linehan解釋說(shuō) ?，他沒(méi)有參與任何一項(xiàng)研究。
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20多年前，Linehan博士及其在NCI的同事確定了VHL基因，并證明其在腎癌中的關(guān)鍵作用。
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HIF蛋白幫助細(xì)胞在缺乏足夠氧氣的條件下生存，這種狀況稱為缺氧。HIF-2幫助缺氧細(xì)胞以多種方式存活，包括通過(guò)轉(zhuǎn)基因促進(jìn)新血管和促紅細(xì)胞生成素的發(fā)育，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生。
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由于它們?cè)赾cRCC中的作用，HIF蛋白質(zhì)一直是研究人員長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。不幸的是，由于蛋白質(zhì)如HIF-2缺乏需要被藥物束縛的典型特征，所以傳統(tǒng)上被認(rèn)為是“不可抵賴的”，Brugarolas博士說(shuō)。
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但是在過(guò)去二十年里，UT西南部的Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士進(jìn)行了一系列研究，以詳細(xì)了解HIF-2α的結(jié)構(gòu)，確定“可以被利用的蛋白質(zhì)的腔” “作為潛在的藥物目標(biāo)，布魯加羅斯博士繼續(xù)說(shuō)道。他們的工作成果是在HIF-2α中針對(duì)該網(wǎng)站的幾種藥物的開發(fā)。這些藥物已被許可給Peloton Therapeutics，該公司正在幾項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中測(cè)試這些藥物PT2385。
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收縮腫瘤
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這兩種性質(zhì)的研究涉及PT2399，一個(gè)HIF-2抑制劑密切相關(guān)PT2385。在他們的研究中，Brugarolas博士和他的同事們測(cè)試了一種先進(jìn)型小鼠模型（稱為患者來(lái)源的異種移植物）或PDX，這些模型與其他小鼠模型更接近地模擬人類腫瘤的表現(xiàn)。
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他們將接受PT2399的小鼠與接受舒尼替尼的小鼠進(jìn)行比較。他們報(bào)道，PT2399治療導(dǎo)致腫瘤大小比舒尼替尼更大的降低，而且似乎毒性也較小。
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在由Dana-Farber SPORE領(lǐng)導(dǎo)的第二項(xiàng)研究中，PT2399的治療也使轉(zhuǎn)移性ccRCC的小鼠模型中的腫瘤縮小，包括PDX模型。
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兩隊(duì)也試圖確定藥物如何發(fā)揮其抗腫瘤作用。UT西南隊(duì)證實(shí)，該藥物正在影響其預(yù)期目標(biāo)，例如表明它引起HIF-2復(fù)合物中的兩種蛋白質(zhì)分離。在涉及具有無(wú)活性VHL基因的ccRCC細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，Dana-Farber主導(dǎo)的研究小組顯示用PT2399處理破壞了由HIF-2控制的幾種基因的激活。
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耐藥性，潛在生物標(biāo)志物
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兩項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了一個(gè)困擾其他靶向治療方法的問(wèn)題：耐藥性。
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Brugarolas博士及其同事報(bào)道，即使有證據(jù)表明藥物已經(jīng)達(dá)到目標(biāo)，例如循環(huán)促紅細(xì)胞生成素的水平降低，PT2399的耐藥性也發(fā)生了。而在ccRCC細(xì)胞系中，Dana-Farber研究小組發(fā)現(xiàn)，即使在已知依賴于HIF-2的細(xì)胞系存活的細(xì)胞系中也存在“變異敏感性”。
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然而，UT西南研究人員確定了可能對(duì)HIF-2抑制劑的抗性的潛在機(jī)制：HIF-2α和HIF-1β的突變，HIF-2α和HIF-1β與HIF-2α結(jié)合形成HIF-2的蛋白質(zhì)，允許他們盡管用PT2399治療仍然保持綁定。
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兩隊(duì)也確定了可能識(shí)別可能對(duì)藥物作出反應(yīng)的患者的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物是靶向治療開發(fā)中越來(lái)越重要的因素。
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例如，兩隊(duì)都表明，更好的對(duì)PT2399的反應(yīng)與HIF-2α的較高腫瘤水平相關(guān)。而Dana-Farber和他的同事的老牌作者William Kaelin，Jr.，MD也報(bào)道說(shuō)，具有TP53基因突變的ccRCC細(xì)胞系- 另一種腫瘤抑制因子通常被稱為“基因組的監(jiān)護(hù)人” - 發(fā)展為PT2399的抗性。
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他們的研究結(jié)果表明，使用HIF-2靶向治療患者的ccRCC“將需要預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，也許包括HIF-2α活性和[ TP53 ]狀態(tài)的測(cè)量。
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鑒于治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物和抗藥性機(jī)制至關(guān)重要，有助于指導(dǎo)未來(lái)的研究，Linehan博士說(shuō)。“對(duì)我來(lái)說(shuō)，這與腫瘤反應(yīng)數(shù)據(jù)一樣令人興奮和重要，”他說(shuō)。
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“我們正在大量學(xué)習(xí)HIF-2在透明細(xì)胞腎癌中的作用，”Linehan博士繼續(xù)說(shuō)道。他強(qiáng)調(diào)，這些研究和其他研究也使研究人員能夠鑒定與HIF-2抑制劑相結(jié)合的潛在藥物。
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早期試驗(yàn)
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PT2385 正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)的初步結(jié)果在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)6月“ 免責(zé)聲明”中提交。在接受治療的51例患者中，有1例治療完全緩解，3例有部分反應(yīng)，16例患者病情穩(wěn)定。
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在“ 自然”雜志上，Brugarolas博士及其同事簡(jiǎn)要介紹了PT2385治療后穩(wěn)定疾病的一名患者。他們報(bào)告說(shuō)，一名47歲的患者在入選試驗(yàn)之前接受了七種不同的治療方法，包括幾種靶向治療方法，繼續(xù)生存，沒(méi)有癌癥進(jìn)展了11個(gè)月。
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患者很好地忍受了這種藥物，很少有副作用。布魯加羅斯博士說(shuō)：“他的生活質(zhì)量比他接受的任何其他分子靶向治療方法好一些?！?br /> ?
Linehan醫(yī)生告誡不要在小型臨床試驗(yàn)中“從單一病人中過(guò)度解釋這一結(jié)果”。然而，他繼續(xù)說(shuō)道，迄今為止HIF-2抑制劑產(chǎn)生的數(shù)據(jù)肯定是非常令人興奮的?！?br /> ?
由于患者似乎耐受PT2385，“有機(jī)會(huì)與其他藥物結(jié)合，”Brugarolas博士說(shuō)。例如，在ASCO會(huì)議上提交的I期試驗(yàn)已經(jīng)擴(kuò)大到包括一組將接受PT2385與免疫治療方法方法藥物尼莫單抗（納武單抗？）組合的患者。

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