肺癌是發(fā)病率和死亡率增長較快，對人群健康和生命威脅大的惡性腫瘤之一。從病理和治療角度，肺癌大致可以分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%～85%。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。目前針對NSCLC的治療中，部分患者獲益于靶向治療或免疫治療方法方法方法，但絕大多數(shù)NSCLC患者除了化療以外別無他選。

　　近日，美國Salk研究所研究人員發(fā)現(xiàn)通過保持一種名為CREB的細(xì)胞“開關(guān)”能夠觸發(fā)腫瘤生長。而阻斷這個“開關(guān)” 的藥物或?qū)榉切〖?xì)胞肺癌患者帶來生的希望。

DOI: 10.1126/sciadv.aaw6455

　　實際上，非小細(xì)胞肺癌目前并沒有一個好的確切的有效治療方法，該項研究或許是這一疾病的一項重大突破。

　　“開關(guān)分子”CREB

　　CREB分子是一種轉(zhuǎn)錄因子，它能與DNA結(jié)合改變基因轉(zhuǎn)錄，在蛋白質(zhì)制造中起關(guān)鍵作用。Salk 實驗室的Montminy 和Shaw實驗室一直重點關(guān)注CREB在糖尿病患者中的作用。但是近年來，越來越多的研究表明CREB在癌癥中也很重要。

　　來自Montminy實驗室的Laura Rodón想看看具體CREB與非小細(xì)胞肺癌患者的哪些基因結(jié)合，以了解CREB如何影響癌癥，并揭示潛在的新藥靶點。于是，研究小組研究了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系在小鼠模型中的生長情況，并將實驗室結(jié)果與患者腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)對比。研究人員發(fā)現(xiàn)CREB及其伴侶CRTC2在非小細(xì)胞肺癌的一個亞群中被激活。

　　CREB及其伴侶CRTC2在非小細(xì)胞肺癌中被激活。圖像顯示，對照組小鼠的肺腫瘤(深紫色)與缺乏CRTC2的小鼠相比(底部)，這表明在這部分患者中，干擾CREB或CRTC2的藥物具有治療潛力。

　　失職的LKB1

　　LKB1是一種腫瘤抑制因子，正常情況下它應(yīng)該會積極的阻止這種激活。但是這種檢查點在基因突變的患者身上消失了。在這些患者中，CRTC2異常激活，并刺激導(dǎo)致肺癌的基因。更值得注意的是，研究小組后續(xù)實驗表明CRTC2錯誤地開啟了另一種名為ID1的基因，而ID1基因已知會在其他組織中引發(fā)癌癥。

　　LKB1基因的工作原理就像接力隊的隊長一樣，把細(xì)胞信號像接力棒一樣傳遞給激酶，然后通過連鎖反應(yīng)把信號傳遞給其他酶。LKB1是一個由14個不同激酶成員組成的團(tuán)隊的隊長。但是，自從LKB1初次被確定為肺癌中一個被破壞的主要基因以來，人們在這15多年來一直不清楚到底是哪一種激酶具體負(fù)責(zé)LKB1的抑癌功能。

　　2018年，Shaw實驗室解決了這個分子謎題的靠前步，證實其14名成員中有2名(已知控制新陳代謝和生長的主要酶)對LKB1阻斷肺癌的作用并不像大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為的那么重要。這使得激酶的12名成員成為潛在的重要分子，但目前研究對這些酶幾乎一無所知。

　　解密12酶

　　“這就像一個癌癥偵探案件。我們懷疑這12個激酶中的一個可能是LKB1抑制腫瘤作用的關(guān)鍵，但我們不確定是哪一個。”

　　為了弄清楚這個問題，研究小組使用CRISPR技能結(jié)合基因分析來滅活每一個可疑的激酶，一次滅活一個，然后綜合分析。研究人員觀察了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞培養(yǎng)液和非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，這種失活是如何影響腫瘤生長和發(fā)育的。

　　較終研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種激酶：一種名為SIK1的激酶在阻止腫瘤形成方面效果較強(qiáng)。SIK1失活后，腫瘤生長增加;當(dāng)一種相關(guān)的激酶SIK3也被滅活時，腫瘤生長得更加迅速。

　　雙料“MVP”

　　也就是說，總共14種激酶，SIK1和SIK3是其中的雙料“MVP”。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIK1和SIK3對肺癌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有特異性抑制作用。因此，當(dāng)LKB1或SIK1和SIK3在腫瘤中發(fā)生突變時，會促使炎癥增加，從而促進(jìn)腫瘤生長。

　　與此相關(guān)的是，Salk實驗室的教授Marc Montminy較近與Shaw一起發(fā)表了一篇論文，確定了SIK1和SIK3“傳遞接力棒”的代謝開關(guān)，揭示了LKB1啟動接力賽的三個步驟。

　　結(jié)語

　　“通過從不同角度解決肺癌問題，我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了一條直接途徑，支持許多患者疾病的發(fā)展。自2006年我開始實驗以來，我們一直在研究這個項目，因此在這個非常明確肺癌組中，炎癥是腫瘤形成的驅(qū)動力，這是令人難以置信和驚人的發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了科學(xué)研究的本質(zhì)——堅持與專注，因為有時候可能需要10年以上才能得到答案，” Shaw說。

　　下一步，研究人員計劃進(jìn)一步研究這些激酶驅(qū)動的炎癥開關(guān)如何觸發(fā)非小細(xì)胞肺癌的肺腫瘤生長。

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