NCI研究人員已經(jīng)在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的常見亞型中確定了新的治療靶點(diǎn)。命名為SMAC模擬物的藥物已經(jīng)在臨床開發(fā)中，研究團(tuán)隊(duì)希望在DLBCL患者的臨床試驗(yàn)中開始測(cè)試。
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在癌癥細(xì)胞16年4月11日發(fā)表的一項(xiàng)研究中，NCI研究人員表明，蛋白質(zhì)cIAP1和cIAP2控制B細(xì)胞中促進(jìn)DLBCL（ABC DLBCL）ABC亞型增殖和存活的關(guān)鍵信號(hào)通路的活性。在ABC亞型的細(xì)胞系和動(dòng)物模型中，他們發(fā)現(xiàn)抑制cIAP1和cIAP2的SMAC模擬物殺死癌細(xì)胞并縮小腫瘤。
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該研究確定了B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的一個(gè)新成分“，以前在文獻(xiàn)中沒有描述，”老牌作者Louis M. Staudt博士說，NCI 癌癥中心主任基因組學(xué)。

NCI研究人員已經(jīng)確定了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤腫瘤中新的治療靶標(biāo)cIAP1和cIAP2。 ?信用：國(guó)立癌癥研究所

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而且重要的是，Staudt博士強(qiáng)調(diào)：“BCR途徑已經(jīng)成為ABC DLBCL臨床驗(yàn)證的治療靶點(diǎn)，因此我們渴望在涉及ABC DLBCL患者的臨床試驗(yàn)中測(cè)試SMAC模擬物?！?br /> ?
發(fā)現(xiàn)另一個(gè)治療目標(biāo)
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的較常見形式，占NHL診斷的近三分之一。Staudt博士實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的早期基因組研究確定了兩種不同的分子DLBCL亞型 - ABC，其是目前治療較不可痊愈的和GBC。
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ABC亞型的標(biāo)志是BCR信號(hào)通路的連續(xù)激活，其促進(jìn)細(xì)胞存活并刺激疾病的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。來自BCR的信號(hào)傳導(dǎo)激活稱為NF-κB的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其通過覆蓋凋亡信號(hào)（一種細(xì)胞死亡形式）來促進(jìn)細(xì)胞存活。
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在中期臨床試驗(yàn)中，Ibrutinib（Imbruvica？）在一些ABC DLBCL患者中通過阻斷稱為Bruton酪氨酸激酶（BCR信號(hào)通路的另一個(gè)組分）的蛋白質(zhì)的活性來破壞NF-κB，已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果。
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然而，仍然需要額外的治療方案，所以由宜賓楊博士領(lǐng)導(dǎo)的NCI研究小組尋找可能是治療靶點(diǎn)的BCR信號(hào)通路的其他成分。
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BCR通路中新確定的玩家
在研究中，ABC亞型腫瘤樣本的基因組分析表明，研究小組報(bào)告說，腫瘤通常具有編碼cIAP1和cIAP2蛋白的基因的多個(gè)拷貝或擴(kuò)增。然而，在GBC亞型腫瘤中，這些基因很少被擴(kuò)增。
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使用ABC亞型細(xì)胞系的進(jìn)一步研究表明cIAP1和cIAP2在BCR途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，使用SMAC模擬蛋白進(jìn)行治療或沉默編碼cIAP1和cIAP2的基因降低NF-κB活性，并產(chǎn)生當(dāng)NF-κB活性被破壞時(shí)經(jīng)常在B細(xì)胞中觀察到的遺傳變化。
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Staudt博士說，額外的實(shí)驗(yàn)表明，cIAP1和cIAP2“是另一種稱為CBM的蛋白質(zhì)復(fù)合物的親密和必要的成員”。他解釋說，CBM復(fù)合物是“關(guān)鍵中間體”，位于B細(xì)胞表面的B細(xì)胞受體與激活NF-kB的BCR途徑中的其他成分之間。
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幾種SMAC模擬物，包括臨床開發(fā)中較遠(yuǎn)的一種，稱為birinapant，在ABC亞型細(xì)胞系中降低cIAP1和cIAP2水平。在各種DLBCL細(xì)胞系中的進(jìn)一步研究表明，birinapant僅在依賴于BCR信號(hào)傳導(dǎo)的存活的癌細(xì)胞中具有這種作用。
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而且，在BCR信號(hào)依賴性DLBCL的兩種不同的小鼠模型中，birinapant基本上縮小了腫瘤，同時(shí)沒有明顯的毒性。
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該研究“在DLBCL中為[測(cè)試] birinapant提供了強(qiáng)有力的案例，”但是僅在ABC亞型中，Walter和Eliza Hall醫(yī)學(xué)研究所的Ueli Nachbur博士和John Silke，Ph.D墨爾本大學(xué)附屬社論。
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Staudt博士指出，Birinapant和其他SMAC模擬物在實(shí)體瘤或白血病患者的早期試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)臨床效果跡象?！暗牵琤irinapant已被證明在人類被傳播時(shí)達(dá)到目標(biāo)，即cIAP1和cIAP2有降解?！?br /> ?
而且，他補(bǔ)充說，SMAC模擬物似乎是不受威脅的。
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“所以我們非常有興趣在ABC DLBCL患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為這些藥物還沒有達(dá)到較好的效果。”
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Staudt博士表示，NCI正在與已經(jīng)開發(fā)SMAC模擬物質(zhì)的幾家公司進(jìn)行早期討論。?

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