SpringWorks Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥研發(fā)公司，致力于為患有嚴(yán)重罕見疾病和癌癥的患者開發(fā)改變生命的藥物。

　　近日，該公司宣布，歐盟委員會(EC)已授予mirdametinib(前稱PD-0325901)治療1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的孤兒藥資格。mirdametinib是一種口服小分子MEK1和MEK2抑制劑。在美國，F(xiàn)DA之前已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格以及治療≥2歲患者與NF1相關(guān)的不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的快速通道資格。

　　NF1是神經(jīng)纖維瘤病的較常見類型，估計的全球出生發(fā)病率為每3000人中有1人。NF1的臨床病程是異質(zhì)性的，在許多器官系統(tǒng)中表現(xiàn)出各種癥狀，包括異常色素沉著、骨骼畸形、腫瘤生長和神經(jīng)并發(fā)癥，如認(rèn)知障礙。與普通人群相比，NF1患者平均壽命縮短8-15年。

　　NF1患者發(fā)生叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的終生風(fēng)險約為30-50%，在這種情況下，腫瘤沿著周圍神經(jīng)鞘以浸潤形式生長，可導(dǎo)致嚴(yán)重的毀容、疼痛和功能損害;在極少數(shù)情況下，NF1-PN可能致命。NF1-PN較常在生命的前20年被診斷出，這些腫瘤以侵襲性生長為特征，通常在兒童時期生長更快。目前，NF1-PN 確定的治療方法是手術(shù)切除腫瘤;然而，由于NF1-PN是由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生并以浸潤方式生長，因此要成功切除腫瘤而不存在嚴(yán)重的合并癥(如長久性神經(jīng)損傷和畸形)非常具有挑戰(zhàn)性。目前尚無批準(zhǔn)治療NF1-PN的治療方法。

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　　mirdametinib分子結(jié)構(gòu)式(圖片來源：selleck.cn)

　　mirdametinib是一種口服的MEK1和MEK2小分子抑制劑。MEK蛋白在MAPK通路中占據(jù)關(guān)鍵位置，MAPK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和存活的關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)，在多種腫瘤和罕見疾病適應(yīng)癥中起著核心作用。

　　目前，mirdametinib已在多項I期和II期臨床研究中進(jìn)行了評估，超過200例受試者接受了治療。在一項涉及19例不能手術(shù)、癥狀性或生長性PN的青少年和成人患者的II期研究中，mirdametinib治療12周，有8例患者達(dá)到客觀緩解(ORR=42%)。該研究中，mirdametinib的耐受性良好。

　　SpringWorks公司預(yù)計將于2019年第三季度啟動mirdametinib的ReNeu研究，這是一項開放標(biāo)簽、單臂IIb期研究，將入組兒童和成人NF1-PN患者?？紤]到MAPK通路在多種類型腫瘤的生長和增殖中起著關(guān)鍵作用SpringWorks公司也計劃評估m(xù)irdametinib聯(lián)合其他抗癌藥，用于廣泛實(shí)體瘤的治療

　　SpringWorks Therapeutics是2017年9月從輝瑞剝離出來的一家初創(chuàng)新銳公司，在A輪融資中獲得1.03億美元的資助，該公司的4款核心藥物均來自輝瑞公司，包括nirogacestat(PF-03084014)、MEK 1/2抑制劑mirdametinib、senicapoc(PF-05416266)和FAAH抑制劑PF-0445784。今年4月，SpringWorks公司B輪融資1.25億美元

　　關(guān)于1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)

　　1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)是一種罕見的遺傳性疾病，由NF1基因突變引起，該基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，這是MAPK通路的關(guān)鍵抑制因子。NF1基因突變可導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤蛋白活性的喪失，導(dǎo)致MAPK信號通路的過度激活、不受控制的細(xì)胞生長和腫瘤形成。

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